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GBA

同义词:溶酶体葡萄糖脑苷酶,酸性-葡糖苷酶,GBA1, d -葡糖苷- n -酰基鞘糖苷水解酶,GCase

GBA基因的纯合突变会导致戈谢氏病,这是最常见的溶酶体储存障碍。GBA引起了对神经退行性变领域的兴趣,当时临床医生观察到一些常染色体隐性疾病戈谢病患者的帕金森症状,以及在他们杂合的老年亲属中帕金森病(PD)发病率的增加。随后的大样本PD患者研究确定GBA突变是PD、路易体痴呆(DLB)和帕金森氏病痴呆(PDD)的遗传危险因素。最初在德系犹太人人群中发现,随后在其他人群和全球PD样本荟萃分析中得到证实。GBA目前排名第三PDGene后,τα-核蛋白。GBA基因突变会使人患PD、PDD和DLB的风险增加四倍。据估计,5%以上的PD患者有GBA突变;在家族性帕金森病中,这个数字更高。

GBA是越来越多的基因之一,这些基因可以在具有致病性突变的纯合子携带者中导致严重的、早发性疾病,在具有相同突变的杂合子携带者中导致晚发性神经退行性疾病。另一个例子是TREM2

临床上,戈谢氏病有三种亚型,一种会影响肝脏和脾脏、骨骼和血液,另两种也会影响中枢神经系统(见下面OMIM链接)。与杂合GBA突变相关的帕金森病在临床上、药理学上和药物反应上与散发性帕金森病没有区别,尽管它在生命早期就开始了,而且更有可能影响认知。

GBA对葡萄糖脑苷酶(glucocerebrosidase)进行编码,这是一种消化糖脂的溶酶体水解酶。当酶的活性受损时,这些脂质在溶酶体中积累,导致细胞损伤和炎症。由于PD、PDD、DLB均为坚果-synuclein聚集性疾病,GBA与坚果-synuclein之间的联系正在深入研究。在PD、PDD和DLB的特发性和遗传性发病机制中,有一个连接GBA和核-突触核蛋白的双向通路。致病性GBA突变会导致酶的功能丧失和底物葡萄糖神经酰胺的积累;这被认为是导致聚合核蛋白的聚集和齐聚。反过来,高水平的-synuclein干扰了野生型葡萄糖脑苷酶的溶酶体功能。

在动物模型中,葡萄糖脑苷酶功能降低可增加胰腺-突触核蛋白的积累,而葡萄糖脑苷酶表达升高可改善疾病症状。一般来说,蛋白质量控制途径,如自噬、未折叠蛋白反应和内质网相关降解,都与戈谢氏病和帕金森病的发病机制有关。

重组葡糖脑苷脂酶替代疗法可用于人高雪氏。它不跨越血脑屏障,因此它不能治疗疾病的神经系统症状,或PD,PDD或DLB。GBA在这些疾病中的作用已重燃CNS靶向治疗大脑中的升压葡糖脑苷脂酶活性的发展利益。

参考

Alzpedia引用

  1. τ(MAPT)
  2. SNCA(α-核蛋白)
  3. TREM2

外部引用

  1. PDGene

进一步的阅读

论文

  1. GBA基因和帕金森症之间的联系柳叶刀神经病学。2012年11月,11(11):986 - 98。PubMed
  2. 溶酶体蛋白葡萄糖脑苷酶突变与帕金森病的关系Mov Disord。2009年8月15日,24日(11):1571 - 8。PubMed
  3. 增广CNS葡糖脑苷脂酶活性为帕金森综合征和其他高雪相关的α-共核蛋白病的治疗策略《美国科学院学报》。2013 2月26日; 110(9):3537-42。PubMed
  4. α-Syn的抑制逆转突触和记忆缺陷的痴呆,路易体小鼠模型J >。2011年7月6; 31(27):10076-87。PubMed
  5. 葡萄糖脑苷酶是路易体疾病中改变旧规则的新玩家临床生物化学。2013年2月22日;PubMed
  6. 戈谢病脑苷脂酶,α突触核蛋白形式的双向环致病在突触核蛋白病细胞。2011年7月8日,146(1):37-52。2011年6月23日PubMed