关于HEX

背景

作为确定基因数据加快了步伐,数据量的增长,研究人员面临的了解观察遗传变异的影响的挑战。在给定的序列变异体中性,保护,或致病?连同其它资源,HEX目的在于使科学家更自信地解释给定的变体的生物学后果。

遗传研究分为两大类。协会研究涉及病例和对照的大队列的顺序;家庭研究涉及在其中一个疾病的偏析一个家庭的多个成员的测序。前者需要尽可能多的参与者尽可能实现统计功率检测变异和疾病/表型之间的关联;后者需要通过影响和不受影响的家庭成员和确定哪些可能是致病之间不同的变体排序。HEX是旨在帮助在资源排序或筛选,主要是基于家庭研究。然而,在某些情况下HEX可以是用于关联研究是有用的,以及(见下文)。

以过滤变体的一种常见的方法是使用公共数据库,即EXACgnomAD中,为了在手在更大的人群,以检查存在或不存在的变体的。这些资源包含丰富量的人类基因数据;然而,这个数据带有谁捐赠的DNA的人缺乏表型。特别是,如年龄和健康状况的信息是与年龄有关的神经退行性疾病的基因研究的关键。

六角数据库提供的,因为它仅包括从谁活到60岁以上,而谁没有神经退行性疾病的诊断,或经尸检明显的神经退行性疾病的病理遗传人数据的唯一参照组。因此,HEX人群是极不可能包含具有早发神经退行性疾病,其中60岁换句话说前典型表现,一种新型的外显子序列变异的关联或家庭研究发现相关变种是不太可能在早期发挥重要作用发病神经退行性疾病,如果它也发生在HEX。

这就是说,一些变种发现HEX仍可能参与了神经退行性疾病。阿尔茨海默氏症及相关疾病的许多病例是多基因,其中的多个变量共同决定在开始一个人的个体风险和年龄。虽然没有造成早发神经退行性疾病为常染色体显性突变会,一些变体出现在HEX可能有助于疾病的风险。有些HEX变异可能与不完全外显关联,或以后发病。例如,在所述TREM2 AD R47H风险相关的变异体确实出现在HEX。

虽然HEX主要用于帮助解释基于家庭的研究,但在某些情况下,它可以为解释关联研究增加有用的信息。例如,在一项gwas型研究中,发现一种变异与AD的风险降低以及某一基因的表达降低有关。如果HEX在该基因中包含多个功能缺失变异,这一信息将支持该变异具有保护性的解释。

目前,HEX包含了少数经病理证实的老年人的基因数据,但随着样本量的增加,它将成为一个更强大的工具。

有关解释遗传变异参见指导方针MacArthur等,2014;对于在分析大型数据集的致病性变异进行了深入讨论,请参阅Walsh等人,2017年Minikel等人,2016

承认

十六进制数据的生成部分由研究所院内研究计划的时效与和与神经疾病研究所脑卒中,美国国立卫生研究院(卫生署公共服务项目数量Z01 AG000950-10和Z01支持AG000949-02), Alzheimer’s Research UK (ARUK), and an anonymous charitable foundation. Dr. Guerreiro and Dr. Bras are supported by fellowships from the Alzheimer’s Society. The generation of the HEX data was also supported in part by the Wellcome Trust/MRC Joint Call in Neurodegeneration award (WT089698) to the UK Parkinson’s Disease Consortium, whose members are from the UCL Institute of Neurology, the University of Sheffield, and the MRF Protein Phosphorylation Unit at the University of Dundee.