2015年,脑膜淋巴管的发现为研究这个仍然神秘的器官是如何清除废物打开了一扇门。随后的研究表明,这些位于大脑最外层膜——硬脑膜中的血管有助于将大分子和免疫细胞从脑脊液排到周围。然而,目前还不清楚分子是如何从大脑内部进入这些脑膜血管的。现在,在7月24日的《自然》在线版上,由韩国大田的韩国科学技术高级研究院(Korea Advanced Institute of Science and Technology)的朴成洪(Sung-Hong Park)和高gou Young Koh领导的研究人员提出,这种情况发生在位于大脑底部的血管中。在老鼠身上,他们发现这些血管有正确的解剖学特征,并且在空间上的位置很好,可以从CSF中吸收溶质。功能研究似乎证实了这一点,当标记示踪剂通过这条路径离开大脑时。

  • 基底淋巴管(而不是背侧淋巴管)专精于液体摄取。
  • 示踪剂通过基底淋巴管来达到宫颈淋巴结。
  • 这些血管会随着年龄的增长而变形,减慢运输速度。

值得注意的是,老年小鼠的转运效率较低,这些小鼠的基底淋巴管增大且畸形。众所周知,随着年龄的增长,大脑蛋白质的清除速度会减慢。

“鉴定离开大脑的液体的精确出口路线是了解从CNS中被CNS清除的浪费,”太极拳大学,瑞典·瑞典,写在伴随的自然编辑中。“这一发现可能最终能够开发促进CNS引流以对抗神经疾病的病理过程的疗法。”

其他人也认为这是向前迈出的一步。“这项研究在技术上非常高的水平上结合了创造性的非侵入性MRI和显微镜技术,增加了我们对淋巴如何从中枢神经系统排出的理解。”波士顿马萨诸塞州总医院的马蒂亚斯·纳伦多夫(Matthias Nahrendorf)写信给阿尔兹福勒姆(Alzforum)。他还警告说,目前还不清楚同样的路径是否在人类身上起作用。

拉链,按钮。在背淋巴管(左)中,内皮细胞(绿色;细胞核蓝色)彼此紧密粘附,就像拉链一样(连续的红线),而在基底血管(右)中,细胞粘附在离散的点上,如纽扣(红色虚线),允许液体通过。[由Ahn等人提供,自然杂志。]

虽然假定的大脑淋巴管最初是由17世纪的解剖学家保罗·马斯卡尼发现的,但20世纪的科学家对它们的存在表示怀疑。2015年,两个独立的小组明确地识别出小鼠硬脑膜中的淋巴管,并显示它们从CSF中排出溶质。随后进行人类验证(2017年11月新闻;2017年10月新闻)然而,溶质如何进入这些血管仍是一个谜。这些血管在大脑顶部最为明显,在那里它们被一层厚厚的硬脑膜层与脑液分离。最近的一项研究发现,从大脑到淋巴结的示踪剂并没有穿过背淋巴管(马等人,2017年).

特殊建筑.大脑顶部(左)的淋巴管连接紧密,而底部(右)的淋巴管分支末梢内皮细胞松散地连接在一起。[由Ahn等人提供,自然杂志。]

Park和Koh想知道大脑中其他地方的淋巴管是否可以处理引流。颅底的血管一直很难研究,因为那里有复杂的骨骼结构。为了可视化这些结构,第一作者Ji Hoon Ahn使用Prox1 GFP小鼠,这种小鼠在淋巴管内皮细胞中表达荧光报告物(崔等人,2011)通过检查这些老鼠的基底血管,科学家发现它们具有高度分支,有许多圆形的末端,并具有毛细血管的特征。

血管壁中的单个内皮细胞呈多叶状,类似于橡树叶。细胞不是像拉链一样沿着整个长度紧密地密封在一起,而是像扣子一样在离散的点上钉在一起(见上图)。这些“按钮式”接头留下了流体可以进入的间隙。这些容器包含内部阀门,有助于防止液体倒流。相反,背部淋巴管有拉链状连接,没有瓣膜。此外,基底淋巴管缺乏平滑肌细胞的覆盖鞘。科学家推断,这些特征将允许基底血管吸收和运输脑脊液。

容易接近。在小鼠背侧大脑(左侧),淋巴管(绿色)通过一层厚厚的纤维层(蓝色)和强大的蛛网膜屏障(红色)与大脑分离,而在基底大脑(右侧),淋巴管靠近脆弱的蛛网膜层。[由Ahn等人提供,自然杂志。]

基底淋巴管周围的情况表明,它们位于与脑脊液相互作用的正确位置。它们穿过一层薄薄的硬脑膜,只有一到两个细胞穿过。它们靠近蛛网膜下腔,与蛛网膜下腔之间只有一个松散的网状蛛网膜屏障。另一方面,背淋巴管位于厚厚的纤维状硬脑膜层中,由紧密的蛛网膜与脑脊液分离(见右图)。

基础清除。示踪剂(红色箭头)进入大脑后部淋巴管分支(绿色)。[由Ahn等人提供,自然杂志。]

为了测试基底淋巴管是否确实在引流大脑,作者将大分子示踪剂量子点705注入Prox1-GFP小鼠的脑实质或蛛网膜下腔。在这两种情况下,信号在5分钟内出现在基底淋巴管,然后离开颅骨并积聚在颈部淋巴结中。该信号从未在背淋巴管中出现。在其他实验中,作者观察到T细胞直接从大脑进入基底淋巴管,这表明免疫细胞也可能通过这一途径离开大脑。

随着年龄的增长会发生什么?两岁大的老鼠的基底淋巴管中的瓣膜较少,而剩下的则是畸形的。作者建议,这些血管更大,分支更多,可能是为了弥补引流不良。支持这一点,年龄大的血管很难从大脑中清除量子点705(见右图)作者认为,鉴于病理性蛋白聚集体(如Aβ42)的清除随着年龄的增长而减慢,这一发现可能会告诉我们神经退行性疾病中出现了什么问题。

随着年龄的减速。在年轻的小鼠(左)中,一个大分子示踪剂(红色)通过基底淋巴管(绿色)快速引流;在2岁大的小鼠中(右),示踪剂在增大、扭曲的血管中缓慢移动。[由Ahn等人提供,自然杂志。]

老年小鼠的调查结果在夏洛特维尔·夏洛斯维尔(弗吉尼亚大学)夏洛茨维尔的同事们复制了以前的工作,他看到CSF排水从大脑中排出淋巴结慢,在老年的野生型小鼠中慢下来。在那项研究中,消融脑膜血管5xFAD小鼠在海马和脑海中导致更多淀粉样蛋白斑块积聚,表明这种处置路线对于控制Aβ水平至关重要(2018年7月新闻)Kipnis在给Alzforum的信中写道:“该领域正在逐步认识到脑膜淋巴管系统作为中枢神经系统年龄相关疾病的新的、令人兴奋的治疗靶点的全部潜力。”。

尽管如此,研究人员警告说,与其他途径相比,目前还不清楚有多少Aβ通过这种途径被清除。纽约威尔康奈尔医学院的Costantino Iadecola在写给Alzforum的信中写道:“在啮齿动物中已经描述了几种脑脊液清除通路,包括一条沿嗅觉神经根和滤状板的通路,沿颅神经的神经周围通路,以及本文讨论的背侧和基底通路。”英国南安普顿大学的Roxana Carare和Roy Weller想知道脑膜淋巴管是如何与沿血管壁的间质液体引流相互作用的,他们认为,这可以清除溶质,并与脑淀粉样血管病有关(见下面的评论;莫里斯等人,2016年;aldea等人。,2019年).

研究人员还表示,在脑和周边之间的免疫细胞如何通勤值得更多的研究。Nahrendorf报道,免疫细胞可以直接从头骨内部的骨髓行进到脑组织中(2018年8月新闻).他们如何出来?Kipnis指出,背部脑膜均由免疫细胞加载。“虽然CSF溶质的主要途径可能是通过基底淋巴管,但多云窦通过免疫细胞严重填充,它们的贩运正在整个脑膜淋巴结网络,包括背部位点,”他写道(Louveau等人,2018年).--马多黎各鲍曼罗杰斯

评论

  1. 这是一篇漂亮的论文,令人信服地证明脑膜淋巴管确实在引流脑脊液,而神经周围淋巴管则不是。这些结果完全概括了我们早期的发现(Louveau等人,2015年;Louveau等人,2018年;Da Mesquita等人,2018年)关于脑膜淋巴管在排出CSF溶质,脑ISF和免疫细胞中的作用。

    作者优雅地证明了淋巴热点,类似萌芽的结构让人想起初始淋巴脉管系统,我们以前描述过(Louveau等人,2018年),确实是脑脊液引流的接入点。作者还提出证据表明,在脑脊液引流中,基底淋巴管比背侧淋巴管更为活跃,并且该系统随着年龄的增长而功能障碍(如我们在Da Mesquita等人,2018年).

    总的来说,结果再现了我们和其他人的想法(Aspelund等人,2015年)表现出脑膜淋巴管的作用,将淋巴管在CSF引流中的作用休息,通过基础淋巴管(这是背部脑膜淋巴管的延续)扩张,重新涵盖淋巴热点的重要性,证明他们的功能障碍。

    虽然脑脊液溶质的主要途径可能是通过基底淋巴管,但硬脑膜窦中有大量免疫细胞,它们的转运发生在整个脑膜淋巴网络中,包括背部部位。

    靶向脑膜淋巴管改变阿尔茨海默病的进展(Da Mesquita等人,2018年)然而,我们不知道这是否是通过调节脑膜免疫(可能主要通过背侧淋巴管)对脑脊液/β-淀粉样蛋白排泄(通过脑膜淋巴网络发生,可能主要通过其基底部)产生直接影响这些问题需要解决,以便更好地理解脑膜淋巴系统如何整体调节中枢神经系统功能和功能障碍。该领域正在逐步认识到脑膜淋巴血管系统作为中枢神经系统年龄相关疾病的一个新的令人兴奋的治疗靶点的全部潜力.

    参考资料:

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    脑膜淋巴管系统,引流脑间质液和大分子实验医学杂志. 2015年6月29日;212(7):991-9. Epub 2015年6月15日PubMed.

  2. 本文描述了位于颅底的脑脊液清除淋巴通路。值得注意的是,这些血管具有身体其他部位淋巴管的经典形态和分子特征。这一发现与先前描述的沿矢状窦的背淋巴管通路一致,进一步揭开了大脑没有功能性淋巴管的神话。

    啮齿动物中描述了几种CSF间隙途径,包括沿着嗅神经根部和沿着颅神经的危险途径,以及本文讨论的背部和基部途径的一个。但是,仍有待解决的几个问题:人类存在这些途径吗?他们对CSF间隙的相对贡献是什么,即一个途径比另一个途径更重要?是背部途径,它已在人类中得到证实,只排出脑电图或CSF?

    衰老的CSF生产和间隙降低,这一点涉及脑中有毒蛋白质(Aβ,Tau,突触核蛋蛋白等)的积累。这些途径中的哪一个是与由老化CSF间隙缺陷引起的蛋白质扰乱的最相关的障碍。也许可以使用先进的成像方法来探测在人类中的这个问题,沿着这些线路的研究将在这个新兴的研究领域提供急需的清晰度。

  3. 这是一个非常优雅的解剖学和生理学研究。它显示了引流脑脊液的活跃脑膜淋巴管的平衡。这一点尤其重要,因为啮齿动物实验模型是目前研究间质和脑脊液引流的首选模型(韦勒等人,2018年).

    蛛网膜下腔的解剖学和脑脊液的运动仍在研究中,与阿尔茨海默病的早期诊断有关(德莱昂等人,2017年).基础脑膜淋巴管在脑内脑内脑卒中(iPad)途径的脑间质流体中有什么作用仍有待观察到,特别是由于iPad伴随着老化的血管功能障碍(Sweeney等人。,2019年;霍克斯等人,2013年).

    参考资料:

    脑膜是与啮齿动物和人类中枢神经系统相关的液体、细胞和病原体运动的屏障和促进剂神经醇学报. 2018年3月;135(3):363-385. Epub 2018年1月24日PubMed.

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    衰老对小鼠大脑基底膜和血管周围β淀粉样蛋白排泄的形态学和功能影响的区域差异衰老细胞.2013年4月12日(2):224-36。PubMed.

  4. 这是一项非常有趣的研究,涉及目前一个有争议的基本话题,即脑脊液(CSF)是如何脑脊液从大脑和脊髓周围的空间排出。教科书上的知识是脑脊液直接流入静脉,然而,这主要是基于一个多世纪前进行的研究,从未在体内生理学研究中直接显示。在过去几年中,包括我们自己在内的几个小组进行了研究(马等人,2017年;2017年11月新闻)强调了淋巴管在这个过程中可能扮演的被遗忘的角色。我们发现,在小鼠中,脑脊液主要通过淋巴系统清除,而不是直接进入血液。然而,液体到达淋巴管的解剖路径仍然存在争议。

    Ahn等人提出脑膜淋巴管位于颅底(位于中枢神经系统衬里的最外层硬脑膜层,而不是大脑本身)这是脑脊液清除的主要途径。这与弗吉尼亚大学Jonathan Kipnis小组所做的工作相矛盾,他提出了脑脊液淋巴管在背侧(顶部)。与目前的研究一致,我们的MRI数据也支持大部分脑脊液在基底部流动,而不是背部(马等人,2019年).

    此外,我们自己的团队,备份了几十个历史研究(koh等,2005年),已经表明,CSF流出也可以通过沿着颅神经的途径发生,特别是在鼻腔或光学区域,只有在这些神经离开颅骨后才能到达淋巴管(马等人,2017年)。目前的文件中没有对这些特定路线进行评估,因此,哪些路线最重要的问题仍然悬而未决。

    参考资料:

    脑脊液流出主要通过淋巴管,在老年小鼠中减少NAT CANCE. 2017年11月10日;8(1):1434.PubMed.

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    蛛网膜下腔与淋巴管的融合:是时候拥抱脑脊液吸收的新概念了吗?脑脊液Res..2005年9月20日,2:6。PubMed.

  5. 这项重要的研究阐明了脑膜淋巴管在大脑到周边的重要分子和免疫细胞清除的作用。本文和其他工作描述了这些分子和细胞如何从大脑的基础到淋巴脑膜血管(Sweeney和Zlokovic,2018年)淋巴清除途径在神经退行性疾病和其他疾病的发病机制中可能很重要。正如Costantino Iadecola指出的,其他途径也可能很重要,例如嗅觉神经和筛板。

    我们必须考虑物质通过脑膜淋巴管从大脑到网状内皮系统的整个过程。AHN等人提出,淋巴清除从大脑进入颈深淋巴结,这一过程可能受口腔、鼻咽和喉微生物群的影响。我知道肠道微生物群以深刻的方式影响全身和大脑免疫过程(Lathrop et al., 2011;Rothhammer等人,2018年;Abdel-Haq等人,2019年).头部中的微生物群可能类似地影响颈椎淋巴结中的免疫功能,以影响清关过​​程。这可能对中风,血管认知障碍,阿尔茨海默病和特发性颅内高血压具有重要意义。

    这些关系可以通过多种方式在人类中得到解决,包括MRI和扁桃体活检,以及CSF免疫标记物和口腔细菌关系的研究。

    参考资料:

    通过肠-脑轴的微生物群-小胶质细胞连接实验医学杂志.2019年1月7日; 216(1):41-59。EPUB 2018年11月1日PubMed.

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    结肠共生菌群对免疫系统的周边教育自然界2011年9月21日;478(7368):250-4。PubMed.

  6. 我们想纠正普罗克斯博士和他的同事提出的一个评论,我们认为这是误导。评论指出:

    “Ahn等人提出脑膜淋巴管位于颅底(位于中枢神经系统衬里的最外层硬脑膜层,而不是大脑本身)这是脑脊液清除的主要途径。这与弗吉尼亚大学Jonathan Kipnis小组所做的工作相矛盾,他提出了脑脊液淋巴管在背侧(顶部)。颅骨的大小是最重要的。与目前的研究一致,我们的MRI数据也支持大部分脑脊液在基底部流动,而不是背部流动(Ma等人,2019年)。”

    自2015年我们重新发现脑膜淋巴管系统以来,我们从未将其划分为“最重要”或“不太重要”的区域。我们最近论文的补充图1(Louveau等人,Nat Neurosci 2018,)清楚地显示了基底淋巴管在脑脊液引流中的作用。我们主要关注脑膜淋巴管的背侧部分,因为它相对容易接近。

    Ahn等人的工作。,从我们的实验室重新承载了原始调查结果(Louveau等人,《自然》2015年;Louveau等人,Nat Neurosci 2018;Da Mesquita等人,2018年)来自Kari Alitalo的实验室(Aspelund等人,JEM 2015).它很好地表明系统的基部,这是背部血管会聚和流入的地方,据称可以更好地配备CSF排水,而不是其背部部分。

    有趣的是,Proulx实验室之前的工作(Ma et al., Nat Comm 2017)声称,脑膜淋巴脉管系统在CSF排水中没有作用,并且CSF完全通过PERINETURY路线排出。目前的是Ahn等人的工作,清楚地表明脑膜淋巴管确实在CSF排水中发挥着关键作用,因为我们和他人之前已经建议。

    现在的目标是集中精力开发针对各种神经系统疾病的脑膜淋巴管的治疗方法。

  7. 我们赞赏基普尼斯博士及其同事的新评论,以及他们愿意就这一有争议的议题进行讨论的意愿。我们还认为有必要澄清这些作者在本论坛上发表的评论中所作的一些陈述,并进一步将Ahn等人2019年令人振奋的新发现放在上下文中。

    Kipnis博士和他的同事们是正确的,他们可能从未明确指出脊膜背淋巴管对脑脊液清除“最重要”。然而,很难用其他方式来解释他们最近的数据。在研究中Louveau等人,2018年,在提供了支持血管功能的证据后,作者使用了一种光消融技术,该技术以背侧颅骨下的淋巴管为靶点(以及位于小脑附近硬脑膜内的一个额外的小淋巴管网络)。由于这种方法需要用光线照射完整的颅骨来消融血管,因此该过程可能不会影响基底脑膜淋巴管和神经周围流出道。然后,作者继续展示了注入大池的荧光标记小球和T细胞对脑脊液向引流淋巴结转运的显著减少。他们从这些数据得出结论,(切除的)脑膜淋巴管是“从脑脊液排出免疫细胞和大分子的主要途径”。作者确实在补充图2中显示了颅骨基底区淋巴管的免疫染色。然而,他们并未证明这些船舶的功能,而是反驳了这一点:

    “注射i.c.m.后,可以看到一些荧光颗粒聚集在颅骨两侧,靠近淋巴管(补充图2j)。然而,如前所述,这些血管似乎有淋巴阀(Aspelund等人,2015年)这表明他们正在收集淋巴管,而这些淋巴管通常不易被大分子接触到。”

    Ahn等人的最新报告优雅地阐明了基底区淋巴管网络的形态,证明了盲端血管的存在和细胞间连接的模式,这将更能指示能够排出液体和溶质的初始或预收集淋巴管网络。Ahn等人也证实了我们研究组的发现,表明背淋巴网络本质上是不连续的,似乎不参与CSF示踪剂清除(马等人,2017年)因此,Kipnis博士及其同事如何得出当前报告“完全重述”了其早期发现的结论尚不清楚。

    关于我们在上一份报告中提出的主张,我们请Kipnis博士及其同事仔细阅读本文(马等人,2017年).我们从未声称脑膜淋巴管(我们更喜欢用硬膜淋巴管这个词,因为大家一致认为它们位于硬膜)(马斯托拉科斯和麦加文,2019年)脑脊液引流不起作用,或脑脊液完全通过神经束膜途径排出。事实上,在本文的讨论中(马等人,2017年)我们写了:

    “有趣的是,解剖学研究表明,视神经和面神经周围的硬脑膜以及筛板和颈静脉孔处存在淋巴管,这表明脑脊液的淋巴吸收可能发生在颅神经离开颅骨时(Aspelund等人,2015年;Földi等,1966;古川等人,2008;Killer等人,1999年)显然,与更为成熟的到达颅外淋巴管的神经周围通路相比,需要更多的研究来确定硬脑膜淋巴通路对脑脊液流出的重要性。”

    Ahn等人目前的报告提供了漂亮的图像,支持我们与赫尔辛基大学的Kari Alitalo教授小组合作发表的数据。Aspelund等人,2015年),在颅底的硬脑膜淋巴管内检测到示踪剂。我们还公布了数据,支持脑脊液注射示踪剂从茎突(面神经离开颅骨的地方)和颈静脉孔(舌咽神经、迷走神经和副神经离开颅骨的地方)流出,当前论文中确定的两条路径为硬脑膜淋巴管从颅骨流出的部位(马等人,2017年).这些位置的淋巴网络吸收液体和溶质的确切机制尚不清楚。Ahn等人声称,这些区域的蛛网膜屏障层并不完整,这可能使脑脊液进入硬脑膜间质,从而进入该组织的淋巴管。这是一个非常有趣的发现,有待进一步确认。

    最后,我们觉得有必要在7月26日初次评论中处理Kipnis及其同事博士的评论。作者声称Ahn等人的报告。已经显示出“脑膜淋巴管确实耗尽了CSF,而麻纹淋巴管不是”并且“并”并“并”并在CSF排水中施加危险淋巴管的作用。“通过“危险淋巴管”,我们认为作者是指沿着颅神经的CSF流出路线,因为它们离开了头骨。如果此推定是正确的,那么这些陈述实际上没有基础。新报告没有评估这些路线,正如我们在初始评论中所指出的那样。通过在CSF在CRIBRIFICLIS板(其中嗅觉神经离开颅骨)和光学神经出口时的嗅觉神经(光神经出口)非常强烈的索兰的文献中的案例中的证据。虽然沿着这些淋巴容器的准确接入点仍然是争用点,但是通过成像技术可以常规证明进入CSF的示踪剂在这些区域的颅骨外的淋巴管内(例如,马等人,2017年).

    这一领域的研究目前非常活跃,有几个独立的小组正在进行旨在阐明中枢神经系统脑脊液流动和清除机制的研究。在对所有证据进行权衡之前,我们都要避免过早下结论。我们可以在实验室之间进行开放和建设性的讨论。这将促进我们的共同目标的进展,将这些令人兴奋的新发现转化为治疗神经退行性疾病和其他中枢神经系统疾病的治疗靶点。

    参考资料:

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  8. 关于硬脑膜淋巴管发现的讨论不应忽视Andres等人(1987年).他们展示了一份习惯。用两个淋巴血管,并绘制与血管和神经的关系。它们包括描述它们的完整段落,开始:“硬脑膜脑脑携带淋巴毛细血管。它们在矢状窦的墙壁周围发生,在鼻窦汇合的区域密切接触到软骨空间的间皮细胞,并且在多云组织的血管床附近“

    他们还写道:“它们的功能意义尚不清楚。它们可能用于排出蛛网膜下腔。”不可否认,这是在狗和猫身上,而不是在老鼠身上。稍早的时候,瓦格纳和贝格斯(1967年)说明在大鼠和仓鼠的硬脑膜中,“血管、淋巴管和神经fasculi聚集在局部聚集体中”,但在显微照片中未显示这一点。

    参考资料:

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参考文献

新闻引用

  1. 在小鼠中,脑脊液通过淋巴管而不是静脉引流
  2. 人脑中发现的淋巴管
  3. 淋巴性脑水肿随年龄增长而萎缩,病情加重
  4. 连接颅骨骨髓和大脑的小通道

研究模型引文

  1. 5xFAD(B6SJL)

论文引用

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进一步阅读

主要论文

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