就像一个彬彬有礼的士兵搭便车去战场一样,罗氏公司的抗aβ“大脑穿梭机”根据1月2日发表在《细胞报告》上的一篇论文,抗体在进入中枢神经系统之前一直处于静止状态。研究人员一直担心,这种抗体可能引发针对表达转铁蛋白受体的细胞的有害免疫反应,而转铁蛋白受体是穿梭的基础。相反,瑞士巴塞尔罗氏创新中心的Per Ola Freskgård领导的科学家说,他们报告说,没有出现这样的反应。这一发现带来了希望,即通过大脑穿梭功能修改现有的抗Aβ抗体,可以加快药物进入大脑的速度,而不会杀死途中无辜的旁观者。

  • 与转铁蛋白受体(TfR)抗体片段融合的抗Aβ单克隆抗体进入大脑。
  • 在那里,它与Aβ结合,然后通过与免疫细胞结合触发斑块清除。
  • 该抗体不会触发针对TfR的效应器反应。

“这项基本工作对于提高中枢神经系统疾病特别是阿尔茨海默病的抗体治疗的效率和安全性有着重要的意义,”英国南安普敦大学的Roy Weller评论道。

罗氏的脑穿梭机是利用TfR走私治疗药物穿越血脑屏障(BBB)的众多努力之一。这一壮举对于体积庞大的单克隆抗体尤其有用,因为这种抗体很难穿透大脑,通常低于注射剂量的1%。TfR表达于大脑血管的上皮细胞上,通过一种称为转运的过程将其配体(通常是转铁蛋白)转运到大脑中。为了利用这一点,罗氏设计了Brain Shuttle,这是一种蛋白质结构,它将小鼠TfR特异性大鼠抗体的单个Fab片段融合到mAβ31的Fc端,mAβ31是一种针对aβ原纤维和寡聚体的人IgG1抗体。该抗体是该抗体的临床前版本甘特尼单抗.

极大的阻碍。

当脑梭(红色/黄色)与转铁蛋白受体(蓝色)结合时,mAβ31的Fab臂(绿色)干扰Fc干(灰色)与免疫细胞受体的结合。Fc干在二价TfR抗体中不受阻碍(右侧)。[由韦伯等人提供,细胞报告,2018年。]

2014年,罗氏公司报告称,大脑穿梭机(BS)加快了mAβ31进入大脑的速度PS2APP在该模型中,抗体的Fc区在诱导驻留大脑的小胶质细胞通过吞噬作用清除斑块方面起着关键作用(2014年1月新闻)然而,随后对不同抗TfR结构的研究报告,TfR表达细胞,包括羽翼未丰的血细胞,也成为效应器反应的牺牲品,并被抗体溶解(2013年5月新闻)Freskgård博士想调查他们的航天飞机是否引发了有害的反应。

令人惊讶的是,第一作者Felix Weber发现,与二价抗TfR抗体不同,BS mAβ31不诱导表达TfR的细胞裂解。有趣的是,当研究人员移除其中一个mAβ31 Fab臂时,发生了中等程度的裂解,表明aβ特异性Fab臂具有保护作用。

在人源化FcγR小鼠中也是如此,该小鼠表达了几种已知的人类Fc受体来调节效应器功能。研究人员转向这些动物,以排除穿梭机与真正的人类受体外周接触的负面后果。同样,二价TfR抗体,而不是BS mAβ31或无效应器抗体导致体温急剧下降、细胞因子爆发和全身活性氧(ROS)释放在人类FcγR小鼠中。拨上或拨下mAβ31上的Fab臂数表明,这些片段负责阻止有害的炎症反应。然而,Freskgård告诉Alzforum,他们尚未研究BS mAβ31如何影响网织红细胞数,网织红细胞数被双特异性抗TfR抗体切断(2013年5月新闻).

尽管对TfR的免疫反应很小,穿梭机仍然作为一种抗Aβ抗体发挥作用。在一系列体外实验中,Freskgård及其同事发现,脑梭既不妨碍mAβ31部分与aβ的结合,也不妨碍其Fc结构域效应器功能。结合Aβ后,BS mAβ31与共同培养的巨噬细胞上的Fcg受体结合,刺激这些细胞泵出细胞因子并吞噬斑块。研究人员推测,当BS mAβ31 Fab片段与Aβ结合时,其Fc区域可自由与细胞上的FcγRs相互作用,但当抗体与TfR结合时,情况正好相反。他们假设,在这种情况下,Fab片段阻碍了Fc部分和FcγRs之间的相互作用。“大脑梭与FcγRs的相互作用与典型的抗TfR抗体非常不同,”Freskgård告诉Alzforum(见上图)。他补充说,他们发现,当mAβ31以外的抗体系在穿梭机上时,情况也是如此。

这是一种很有前途的治疗方法吗?韦伯给药应用程序伦敦突变小鼠每周一次,连续四个月服用2mg/kg的mAβ31或等摩尔剂量的2.7mg/kg的BS mAβ31。与之前在PS2APP模型中的发现相一致,他发现在最后一次注射后七天,小鼠大脑中的穿梭次数是mAβ31的12倍,血浆水平较低。BS mAβ31还将皮质中斑块的数量减少了1倍第三,本研究中使用的剂量的mAβ31对斑块负荷没有显著影响。

只对大脑内部产生影响。在血脑屏障外的血内皮细胞壁上(中幅,右图),修饰的治疗性抗体(红色/黄色)与转铁蛋白受体(蓝色)相互作用。只有在脑实质中,抗体的Fab臂(绿色)与斑块相连,其Fc干细胞(灰色)触发常驻免疫细胞的效应器反应。[由韦伯等人提供,2018年细胞报告。]

研究人员正在进行进一步的临床前研究,以评估BS mAβ31的安全性和潜在疗效,包括在与人源化FcγR动物杂交的AD模型小鼠中进行的研究。Freskgård告诉Alzforum,罗氏公司还没有决定甘特尼单抗是否将作为脑穿梭机的临床首秀,作为其他indic的治疗药物也正在考虑进一步的治疗。甘特尼单抗本身,没有此处所述的转运增强,处于第3阶段。罗氏正在进行临床研究,以评估比以前使用更高剂量甘特尼单抗的安全性(2017年12月会议新闻)Freskgård指出,通过脑穿梭技术,可以将药物剂量减少至少10倍,从而提供更好的安全性。

其他航天飞机也在工作中。1月5日,Dunali疗法在南圣弗朗西斯科,加利福尼亚,和Takeda,大阪,日本,宣布合作开发多达三种神经退行性疾病疗法,其中包括Denali的抗体转运载体(ATV)。载体是双特异性抗体,在恒定区域内包含TfR特异性结合区域,以及两个针对治疗靶点的特异性Fab臂。Denali从英国剑桥的生物技术公司F-Star处许可了这种特殊的ATV技术,该公司已将双特异性抗体制成面包和黄油(参见新闻稿)Denali和Takeda没有透露有关治疗方法的信息,但说他们针对的是经过基因验证的AD和其他疾病的靶点。

另一个竞争者是ArmaGen的“特洛伊木马”技术,该技术结合了针对TfR和其他穿越血脑屏障的受体(包括人胰岛素受体)的高亲和力二价抗体。洛杉矶加利福尼亚大学的阿玛根创始人William Pardridge是第一个选择TFR转运以促进进入大脑的研究者之一。帕德里奇,2002年)Pardridge认为,像罗氏和德纳利航天飞机一样,使用低亲和力的抗TfR抗体可能需要高剂量,并引起安全问题。Roche和Denali选择低亲和力抗体,以确保它们到达大脑后从TfR中释放,而不是分流到溶酶体中进行处理(2014年1月新闻).

瑞典乌普萨拉大学的Lars Lannfelt及其同事正在开发另一种TfR/抗体杂交的版本(Hultqvist等人,2017年)他们将一个TfR特异性单链可变片段粘贴到mAβ158的每个腋窝上,mAβ158是一种针对aβ原纤维的单克隆抗体,正在第2阶段进行测试(2017年12月新闻).从其在Aβ抗体可变区和恒定区交界处的相对受限位置,TfR片段以单价结合到其靶点。-Jessica Shugart

评论

  1. 虽然所涉及的免疫学和免疫化学的细节超出了我的经验和专业领域,但我发现这篇文章读起来非常有趣。令人感兴趣的是,作者可以将脑梭分子连接到常规单克隆抗体的C末端,并且这种排列不会干扰FcγR结合。对单克隆抗体的这种修饰也具有消除外周不良反应的效果。这项基础性工作对于提高中枢神经系统疾病(尤其是阿尔茨海默病)抗体治疗的效率和安全性具有非常重要的意义。

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治疗学引文

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论文引用

  1. .利用分子特洛伊木马将药物和基因靶向大脑.Nat Rev Drug Discov2002年2月1日(2):131-9。PubMed.
  2. .二价脑梭通过与转铁蛋白受体的单价结合增加抗体摄取.治疗诊断科技. 2017;7(2):308-318.PubMed.

外部引用

  1. 宣布
  2. 新闻稿

进一步阅读

论文

  1. .中枢神经系统疾病的抗体治疗.神经药理学2017年7月1日;120:38-55.Epub 2016年3月10日PubMed.

新闻

  1. 通过血脑屏障走私BACE抗体

初级论文

  1. .阿尔茨海默病的脑穿梭抗体,由于反向结合模式,外周效应器功能减弱.细胞代表2018年1月2日;22(1):149-162。PubMed.