两种新的动物模型可能有助于研究人员阐明糖尿病和阿尔茨海默病(AD)之间的联系。日本的研究人员已经将一种AD小鼠(APP23)与两种糖尿病近亲——瘦素缺乏肥胖小鼠(ob/ob)和自发性糖尿病NSY小鼠杂交。正如大阪大学的资深作者Ryuichi Morishita和他的同事在本周的PNAS在线上报道的那样,这两种杂交后代的学习和记忆能力都比它们的亲本后代差,但不会产生比APP23小鼠更多的淀粉样蛋白-β (Aβ)。研究结果表明,糖尿病小鼠对Aβ病理更敏感,这与最近来自人类患者的数据相一致。有趣的是,糖尿病的轮廓在两个交叉也被夸大,表明AD病理,反过来,加重糖尿病。“ob/ob小鼠是一个很好的2型胰岛素抵抗相关糖尿病模型。事实上,他们看到的是加法效应,这是一个非常有趣的现象,”西雅图华盛顿大学的苏珊娜·克拉夫特表示。

科学家们已知一段时间内2型糖尿病增加了阿尔茨海默病的风险,但是两种条件如何链接仍然不清楚。“这项工作提供了识别胰岛素抵抗加速痴呆症状的机制的绝佳机会,同样地解释应用程序代谢如何加剧糖尿病表型,”根据要求匿名的行业评论员避免冗长的内部评论(见全面评论以下)。

第一个作者Shuko Takeda及其同事报告说,App23-OB / OB小鼠的认知迅速下降。八周大,APP23和OB / OB父母菌株在莫里斯水迷宫中的野生型动物都表现得,削减时间从大约75秒到25秒到九个培训课程。但App23-OB / OB小鼠已经表现得很差。值得注意的是,在第九次培训课程,他们只需要在第一次尝试时找到平台。在12周龄时,它们的表现不佳,甚至在模糊水上透明的情况下难以找到平台。作者不认为愿景不良解释为什么这些动物在寻找凸起的平台上有问题,因为在三次培训课程之后,他们逐渐改进,并且能够尽快找到平台,因为控制野生型动物在第一次尝试时尽快找到平台。

人们可能认为APP23-OB / OB小鼠的认知技能差可能是由于大脑中Aβ的生产,作为糖尿病合并症的铜线。但是,虽然大脑在12个月大的动物中体重少于其年龄符合的App23父母,但仍未在海马中发育了淀粉样蛋白斑块。虽然在两个菌株的肌肉皮质中出现微弱的斑块,但两者之间的总Aβ水平没有差异。然而,如果Aβ可以进入图片,则通过血管。与APP23控制相比,更多Aβ40沉积在六个月大的APP23-OB / OB / OB小鼠的血管中。这种脑淀粉样血管病(CAA)是否与八个和12周的认知缺陷有关尚不清楚。有趣的是,Suzanne Craft和同事的最新工作表明,糖尿病对人类敏感到Aβ病理学。这是因为患有糖尿病患者的痴呆症似乎具有比痴呆患者不含糖尿病的脂肪患者(见ARF相关新闻故事Sonnen等人,2009)。虽然工艺在这些情况下没有看CAA病理学,但她确实发现患有糖尿病的痴呆症患者具有更多的微量遗物,表明血管疾病。“CAA在痴呆症中的作用非常有趣,我们还没有在人类的良好句柄。这项研究指出了一些非常有趣的可能性,可以调查,“她告诉ARF。(最近关于血管危险因素,糖尿病和认知之间的联系的审查,见克诺普曼和罗伯茨,2010年。)

一个潜在的联系是RAGE,即晚期糖基化最终产物的受体。它既介导糖尿病病理,又结合Aβ(见ARF相关新闻故事)。Takeda及其同事发现,与年龄匹配的亲本菌株相比,愤怒在三个月大的APP23-OB / OB小鼠的血管中升高。白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α也升高了脑的微血管,并且这是用愤怒激活脱离炎症反应。在这些年轻APP23-OB / OB小鼠中也突出了星球菌病。最后,Aβ结合愤怒可能解释为什么这些动物具有更差的糖尿病病理,包括更高的葡萄糖不耐受和降低的胰岛素敏感性,而不是OB / OB父母。然而,工艺也指出Aβ可以结合胰岛素受体。“高水平的Aβ可能会干扰胰岛素受体结合过程,并且可能有助于胰岛素抵抗力,”她说。

OB / OB小鼠是2型糖尿病的良好模型。尽管如此,这些动物的患有2型糖尿病的人类含有瘦素缺乏和病理学的早期出现。这引发了瘦素损失,而不是糖尿病本身的可能性可能直接促进表型,注意武田和同事。然而,当用NSY(名古屋 - 亚鲁达)动物越过APP23小鼠时,研究人员发现了类似的病理恶化。这些是通过选择性繁殖的自发性葡萄糖不耐受的动物进行开发的,随着年龄的增长,它们的糖尿病特征出现。“虽然这种菌株不如广泛使用,但它似乎捕获年龄相关的胰岛素抵抗,或2型糖尿病,”建议的工艺。

Takeda及其同事报告说,与NSY父母相比,12周龄App23-NSY交叉口减少了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。有趣的是,虽然不同的后代线具有不同的Aβ40水平,但那些与葡萄糖不耐受程度相关的水平,表明Aβ和代谢功能障碍之间的直接联系。此外,在APP23-NSY小鼠(但不是NSY动物)中喂养脑微血管系统的高脂饮食,如IL-6免疫反应性,以及在莫里斯水迷宫中的性能恶化父母菌株。这些加重读出出现而没有任何脑Aβ增加。

两组十字架的结果表明糖尿病和痴呆之间的私密化和复杂的关系,糖尿病可能导致增加CAA和痴呆加剧糖尿病的代谢标志。在高脂饮食中APP23-NSY小鼠在APP23-NSY小鼠中产生认知缺陷可能是人类病症的特别态度。“我们一直认为,必须是一个在人类中至关重要的基因环境互动,似乎充分内在意义的人是一些与饮食有关的因素,”建议的工艺。这项工作还符合生物标志物研究的新兴共识,即Aβ病理学代表即将到期广告的迹象,糖尿病和/或血管疾病反映了限制一个人对痴呆症的明显表达的抵抗力的因素

注释

  1. [编者注:Alzforum偶尔允许行业科学家在没有归因的情况下发表评论,以避免冗长的内部审查要求。]

    Takeda等。在转基因动物模型中捕获2型糖尿病和阿尔茨海默病的相互作用方面已经进行了非常重要的一步。这项工作提供了识别胰岛素抵抗加速痴呆症状的机制的绝佳机会,并且类似地解释应用程序新陈代谢如何加剧糖尿病表型。

    根据苏珊娜·克拉夫特,西格弗里德·霍耶,格雷格·科尔,苏珊娜·德拉蒙特等人的证据,Morishita博士和他的同事们检测特定假设外周胰岛素抵抗导致认知功能迅速恶化过表达应用。八周大的老鼠,老鼠double-transgenic (APP + - ob / ob)显示出深刻的赤字莫里斯水迷宫,也不是在单一转基因线。这些小鼠不能学习水迷宫不能用糖尿病引起的视力障碍来解释。有趣的是,这一缺陷在斑块沉积之前就已经明显,而且可溶性和不可溶性Aβ水平与APP23亲本系没有区别。

    重要的是,作者在另一个糖尿病小鼠模型(NSY小鼠)上支持了这一发现。这种效应在这个模型中不那么明显,可能是因为NSY小鼠的外周胰岛素分泌受损,而ob/ob小鼠由于下丘脑中瘦素信号的缺乏而表现出严重的胰岛素不敏感。

    尽管如此,作者清楚地表明两种疾病正在互动。例如,Aβ显示沿着脑脉管系统的加速沉积,并且患有糖尿病和AD病理学的愤怒是由三个月的年龄上调的。类似地,与OB / OB父母线相比,APP过表达诱导循环葡萄糖和深度胰岛素多敏感性的增加。该拼图的关键件可能被证明是双转基因小鼠中脑胰岛素的进一步抑制(图4)。

    作者们还发现了几个在APP转基因小鼠中不常见的阿尔茨海默病的其他特征。这些包括海马胆碱能神经支配减少,脑重量减少,星形胶质细胞增生。观察MAPT/tau蛋白是否异常磷酸化以及在老年动物中是否有明显的细胞丢失是很重要的。了解这些动物对格列酮、DPPIV拮抗剂或γ-分泌酶抑制剂治疗的反应也将是有趣的。

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  2. Takeda等人的优雅纸。表明,用瘦蛋白缺陷小鼠交叉App-过表达小鼠,一种包括高血糖血症的代谢综合征的模型,加剧了APP小鼠中观察到的认知下降(APP23)。观察到脑Aβ负荷变化的效果,但在APP-OB / OB小鼠中增强了脑血管淀粉样蛋白沉积和相关炎症。考虑到脑血管功能障碍,含有缺陷的瘦素信号(Didion等,2005年)和在app小鼠中(Iadecola等。,1999年),数据表明,对大脑的血液供应中的额外改变可能在App-OB / OB十字架的认知恶化中发挥作用。

    该结论由APP小鼠的实验支持,其与NOx2-禁止小鼠交叉,其中抵押脑血管功能障碍改善认知性能而不改变淀粉样载荷(Park等人。,2008年)。因此,脑血供应的调制可以影响,积极或消极地,这些模型的认知结果独立于淀粉样载荷。作者小心考虑胰岛素信号传导的改变可能也起到作用。此外,Leptin缺乏的其他代谢效应(高脂血症,低血压等;见肯尼迪等人。,2010年)也可能影响这些研究的结果。然而,Takeda等人的研究结果拓宽了我们对心血管危险因素对淀粉样蛋白病理的影响的理解,并提出了针对脑血管的治疗干预可能对阿尔茨海默病有益的可能性。

    参考:

    依赖于II型糖尿病脑动脉瘤中RHO-激酶的内皮依赖性反应和增强的影响中风。2005年2月; 36(2):342-7。PubMed.

    SOD1可以挽救过表达淀粉样前体蛋白的小鼠的脑内皮功能障碍Nat >。1999年2月;2(2):157 - 61。PubMed.

    NOx2衍生的基团有助于过表达淀粉样蛋白前体蛋白的小鼠的神经血管和行为功能障碍Proc Natl Acad Sci U S a。2008年1月29日; 105(4):1347-52。PubMed.

    代谢综合征的小鼠模型说模型动力机械。2010, 3 - 4月3(3 - 4):156 - 66。PubMed.

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新闻引用

  1. 特刊探索代谢性疾病和痴呆之间的联系
  2. Aβ低聚物和突触功能障碍归咎于愤怒?

论文被引用次数

  1. 不同类型的痴呆伴或不伴糖尿病的脑损伤拱神经。2009年3月; 66(3):315-22。PubMed.
  2. 血管危险因素:影像学和神经病理学相关J老年痴呆症说。2010; 20(3):699-709。PubMed.

进一步的阅读

主要论文

  1. 糖尿病加速记忆功能障碍通过脑血管炎症和Abeta沉积在Alzheimer小鼠模型中糖尿病Proc Natl Acad Sci U S a。2010年4月13日,107(15):7036 - 41。PubMed.