淋巴网络在整个身体中延伸,过滤在循环流体的循环液中 - 除了大脑中。奇怪的是,这种能量猪在丝毫改变其生理学时,没有淋巴血管。相反,科学家们认为脑脊液(CSF)作为大脑淋巴系统。发表于8月15日科学翻译医学的研究为这一古老的概念增加了物质。使用体内成像来追踪注入小鼠大脑的溶质,“我们认为CSF就像人们认为,但它沿着非常具体的解剖结构,”杰弗里·伊夫第,第一次作家说由纽约罗切斯特医疗中心大学的高级研究员Maiken Nedergaard领导。“有一个专门的解剖学,可以让CSF非常快速,非常深入地进入大脑,与内部的液体交换。”该途径取决于在星形胶质细胞上发现的特定水通道,对科学家们报告,对小鼠脑淀粉样蛋白-β似乎很重要。由于作者称为它,因此致胶质的途径,因为它依赖于胶质胶质,清除Aβ,表明它可能有助于预防淀粉样斑块积聚在大脑中。

早期的麻醉猫的工作表明CSF示踪剂流过大脑的动脉(Rennels等,1990年;Rennels等人,1985年),建议CSF以淋巴式的方式起作用。然而,其他研究称之为问题;CSF似乎慢慢地蜿蜒穿过大脑,不可预测的方向(见Ichimura等人,1991年)。在目前的研究中,罗切斯特团队随着最先进的成像技术重访了这个问题。

首先,iliff和同事做了一个对麻醉小鼠的CSF的老式的方式进行了实验,然后在各种时间点杀死动物并固定他们的脑组织,看看示踪剂已经消失的地方。脑切片的荧光显微镜证实,示踪剂沿着血管的外部移动。当用荧光标记的动脉重复在转基因小鼠中重复实验时,结果“相当不确定,即[示踪运动]只接到动脉,”Iliff告诉阿尔佐姆。

为了获得更清晰的地图实时地播放,科学家们然后切换到双光子成像,这也使它们能够以比传统显微镜更大的深度可视化大脑。双光子显微镜可以渗透到400至500微米 - 对人类的大脑不那么深,但足以看到通过小鼠中的大脑皮质的大部分方式。

Iliff和同事注射了荧光绿色示踪剂,范围为3至2,000千kd,进入麻醉的小鼠的CSF,并通过嵌入颅骨的颅窗观看运动。该示踪剂沿动脉移入脑皮层,然后在深静脉中收集,在那里他们从大脑中排出(见下面的视频)。“作为通过组织的流体课程通过组织和沿着连续流动的静脉,它沿着坐在细胞之间的颗粒扫描,”Iliff说。

捕获每分钟一帧,双光子显微镜显示荧光绿色示踪剂沿动脉进入大脑(在左侧的红色中显示),并拾取到静脉的粒子(黑点)(右侧以蓝色显示为蓝色)对于大脑的最终清除。图像在脑表面(顶部面板)处,以及在表面以下的60和120微米(分别为120微米)。[罗切斯特大学杰弗里·伊夫夫人提供。]

这些实验定义了解剖学途径。但是,通过系统推动溶质和流体?Iliff和同事有一个亨希,星形胶质细胞发挥了作用。这些胶质细胞的部分缠绕在脑动脉周围,那些附属物携带一个名为Aquaporin 4(AQP4)的水通道。为了测试星形胶合剂的水道是否负责驱动液体周围的动脉和脑,研究人员将甘露醇和葡聚糖分子注入AQP4敲除小鼠的CSF。通过双光子显微镜和切片成像,溶质更慢地移动到脑中,并且比在野生型小鼠中效率低65至80%。(参见这款三分钟视频中的Iliff简要说明。)

图像

在这个三分钟的视频中,第一作者Jeffrey Iliff介绍了他的团队如何使用双光子成像来描绘大脑中的新的清关路径。图片由罗切斯特大学杰弗里·伊夫夫夫·医学中心提供

该研究结果可用于神经变性疾病的后果,导致大脑中蛋白质的异常累积。为了测试Glymph系统是否清除Aβ的大脑,将荧光标记的Aβ1-40注入鼠标纹状体,并在我们用其他示踪剂看到的那些相同的深静脉中看到它收集和聚集,“Iliff说。aqp4-null小鼠从大脑清除125i标记的aβ比野生型动物慢得多慢。

“我们认为这是如果没有别的东西可以清除它们,就像最后一个手段的途径一样,”iliff告诉阿尔佐姆。这种甘蓝型途径影响了759-dalton和3 kd示踪剂的运动,但不影响大约2,000kd的较大分子。大小并不重要。Glymph清除了比类似尺寸的葡聚糖分子更快的Aβ(〜5kd),表明除了大小影响清除率之外的其他因素。Iliff表示,沿着该路径的最常见的候选人将是缺乏特定转运蛋白的亲水性分子,不能通过快速扩散离开大脑。

其他分子可以通过其他机制清除。“甘露晶体系统的相对贡献,甘吞来运输和活跃的血脑屏障运输应该确定,但可能需要为单独的分子进行,”华盛顿大学医学院的John Cirrito指出,ST. Louis,密苏里州(见下面的完整评论)。

清除a β是一种主要的治疗策略,许多研究小组正在测试基于大型免疫球蛋白的免疫治疗方法。很难预测glymph系统如何影响这些疗法的清除。“激活小胶质细胞并导致噬菌斑吞噬的抗体不需要清除大量的血流量。然而,靶向可溶性Aβ的抗体,如礼来的solanezumab,可能更多地使用这一途径。”Cirrito通过电子邮件告诉Alzforum。“也就是说,glymphatic系统根据大小进行区分,与Aβ结合的抗体将比单独的Aβ大40倍,因此它通过该途径的清除可能会受到阻碍。”

其他科学家发现了研究有趣,因为它在大脑血管外清除途径的新蜂窝球员上脱光。“它不仅是小型穿透性脑动脉中的血管平滑肌细胞,也是调节这些系统,而是星形胶质细胞,”南加州大学洛杉矶大学Berislav Zlokovic说。

为了检查星形胶质细胞在清除脑中的作用Aβ,ILIFF和同事越过AD转基因系,缺乏AQP4的小鼠。他们还计划机械地扰乱CSF清除途径3xtg广告appswe / psen1de9.观察这是否会加速淀粉样蛋白的沉积,或增强脑脊液流量,并观察这是否会减缓斑块的形成。以斯帖Landhuis

注释

  1. 这项研究重要地增加了我们的知识,即大脑间质和脑脊液的被动清除通路可能在清除大脑中的有毒分子中发挥重要作用。这是在之前证实的血脑屏障的血管清除之外,血脑屏障通常需要在血管管腔侧存在特定的转运体来清除大脑中的毒素。血管清除比被动清除路径更快。除了先前证实的血管平滑肌细胞在小的穿透性脑动脉中的作用外,这项研究还揭示了星形胶质细胞在被动清除通路中的可能作用。这进一步巩固了这一概念,即神经血管单位的细胞可能至关重要地决定了大脑中不同潜在神经毒素的水平。

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  2. Iliff和同事使用巧妙的方法来描述适用于间质液(ISF)和脑脊液(CSF)水以及分子的全新的散装流量途径;液体通过薄壁组织内的静脉空间排出。有趣的是,这是特定于瘫痪的空间,而不是其他血管,并且特别依赖于水通道蛋白4的空间4. Aquaporin 4-零小鼠的血管外空间减少,这可能会限制水流动,并且可能对降低的间隙负责分子。如果该系统在其他语入中有效,那么除AQP4之外的其他流量调节分子可能会在那里有效。

    这种“甘蓝系统”比较大的分子更多地影响小分子,这可能是由于途径内的物理限制。确定对这种差异大小偏好负责的物理障碍将是有趣的。但是单独的大小决定了间隙的速率,因为Aβ比类似尺寸的葡聚糖分子更快地清除。还应确定甘露晶体系,蛛网膜绒毛运输和活性血脑屏障运输的相对贡献,但可能需要为单个分子进行。

    我们通常认为大流量清除途径是一种无定形的实体,通过蛛网膜绒毛清除CSF分子,或清除ISF进入CSF。相比之下,类淋巴系统是一种新的体流通路,可以与特定的分子和调控联系起来。这个系统还考虑到了物理空间,这是我们通常不会考虑的清除路径。这将是有趣的,看看其他分子是如何处理这个清除途径,以及什么疾病的变化可能改变它。

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  3. 在20世纪80年代发现并表示“羽毛流动通道”(PVDC)(PVDC),这是一个鲁伊韦勒的“将”数据添加到Designby By Roy Weller的描述。当发现第一个“广告基因”时,这些PVDC长期被遗忘。拼图现在开始落入适当的地方,可以更清楚地了解Aβ的生产和从脑首先冲洗然后运输的饮料。不同的组已经显示了如何通过使用ABC运输器通过血脑屏障去除Aβ,直到现在,它非常不确定Aβ如何使其成为血管壁。此外,脉络膜丛进入焦点,因为它通过CSF空间紧密地连接到PVDC。

  4. 显然,水通道蛋白4对这种清除方法很重要,但它可能不是唯一对淀粉样蛋白清除(或正常淀粉样蛋白功能)重要的水通道蛋白。

    例如,Alan Basbaum在加利福尼亚州旧金山大学的集团研究了嗅鞘胶(OEG)。他们发现这些细胞表达了水通道水通道蛋白1(AQP1)并提出“AQP1表达代表OEG的重要区别特征。”

    可能还有额外的水素,对其他专业功能很重要。

    参考:

    嗅鞘胶状胶质胶水蛋白1J Comp Neurol.。2010年11月1日; 518(21):4329-41。PubMed.

  5. 本研究表明,如果我们获得更好地了解Aβ的正常生理学,可以在阿尔茨海默氏症的研究中取得相当大的进展。

    研究人员和临床医生现在使用CSF中Aβ的异常浓度诊断AD,甚至在药物研究中的结果参数甚至使用Aβ浓度的变化。然而,我们令人惊讶的是,在神经元“出生”后如何将Aβ传输到CSF。因此,我们无法准确地预测一个或多个系统(例如,间隙)对CSFAβ水平的“失败”的影响。我们最近试图提供这些途径的概述,并且从试图理解为什么在广告中降低了CSFAβ的观点来看,可能影响它的因素(Spies等,2012)。

    更好地了解所涉及的机制可能有助于我们了解阿尔茨海默,并且对于解释抗淀粉样疗法对CSFAβ的影响至关重要。

    参考:

    在阿尔茨海默氏症中审查降低CSF ABETA42浓度的原因前生物学。2012; 17:2024-34。PubMed.

  6. 我们在帮助了解CNS内溶质的命运时,我们感兴趣。我们以前表明,第一个AN1792Aβ免疫治疗试验(Elan Pharmaceuticals)的患者产生了增加的脑淀粉样血管病(CAA)的严重程度,因为从脑中清除斑块(BOCHE等人)-A变化,在动物模型中也观察到。我们将其解释为反映从抗体溶解的Aβ的发现,沿着先前定义的血管外引流途径跟踪动脉(Weller等,2009),这涉及动脉壁的基底膜而不是血管外/旁向空间。此前定义的系统似乎至少在该阶段,为了更好地解释免疫疗法诱导的CAA的变化,如在CAA中,Aβ都沉积在其中而不是动脉壁内。然而,可以显然是从在这种情况下重要的大脑退出溶质的多种途径。目前对这些排水系统的理解特别是局部的,因为这些系统在老年大脑中的过载似乎可能在我们的观点中(Boche等人,2010),是淀粉样蛋白相关的成像异常的原因(ARIA), which are hampering current immunotherapy trials for Alzheimer’s disease (Sperling et al., 2012).

    参考:

    Abeta免疫对人阿尔茨海默病血管血管系统的结果。2008年12月; 131(PT 12):3299-310。PubMed.

    淋巴引流的大脑和神经疾病的病理生理学Acta Neuropathol.。2009年1月; 117(1):1-14。PubMed.

    活跃Abeta42免疫疗法后神经病理学:对阿尔茨海默病病发病机制的影响Acta Neuropathol.。2010年90(3):369-84。PubMed.

    用Bapineuzumab治疗的阿尔茨海默病患患者淀粉样蛋白相关的成像异常:回顾性分析柳树神经罗尔。2012年MAR; 11(3):241-9。PubMed.

  7. Iliff等人。介绍了一个非常有趣的研究。他们观察到,通过小鼠的Cisterna Magna注入CSF的跟踪器沿着静脉周围的旁向血管途径延伸到大脑中,但不在静脉周围。较低分子量的示踪剂延伸到脑实质和瘫痪的隔室中,然后进入CSF。在脑皮层中,观察到脑皮层和小鼠脑深灰色物质后观察到类似示踪剂的分布。作者表明,间质液的同性化通过CSF通过大脑的流动来维持,并且通过使用Aquaporin 4敲除小鼠的实验来保持,它们得出结论,星形胶质细胞可能参与该途径。这项工作确认并扩展了人文的工作(Rennels等,1985),以一种相当优雅的方式。

    正如Iliff等人所强调的,神经元等细胞外部环境的维持是维持中枢神经系统正常功能的重要因素。没有传统的淋巴管在大脑中导致组织液中溶质的建议是直接进入血液,清除进入脑脊液,沿基底膜或血管周围淋巴引流的毛细血管壁和动脉脑循环到区域淋巴结的脖子。血管基底膜是溶质引流途径的证据来自于实质内注射示踪剂(Carare et al., 2008;Hawkes et al., 2011),并观察到淀粉样蛋白-β在毛细血管和动脉壁的基底膜通路中积累,形成脑淀粉样血管病(CAA) (Herzig et al., 2006;Weller等人,2009)。在转基因APP小鼠中,积累在毛细血管和动脉壁的淀粉样蛋白-β来源于神经元(Herzig et al., 2006),而不是神经外来源。这表明CAA中的淀粉样蛋白是在血管周围沿毛细血管和动脉壁的基底膜引流时沉积的。虽然Iliff等人怀疑毛细血管和动脉壁中存在基底膜引流通路,但这些作者描述的间质液引流系统并不能解释CAA中皮质和软脑膜动脉壁中淀粉样蛋白-β的分布。

    作为新技术,包括双光子成像,进一步介绍了从CNS的流体和溶质间隙的研究,希望解决上述差异。无论最终的解决方案是否证明,促进从老龄化脑中消除淀粉样蛋白-β将仍然是阿尔茨海默病的重要治疗靶标。

    参考:

    溶质但不是细胞,沿毛细血管和动脉的基底膜从脑实质排出:对脑淀粉样血管病和神经免疫病的意义神经疗法申请神经杀菌剂。2008年4月34日(2):131-44。EPUB 2008年1月16日PubMed.

    脑β-淀粉样血管病变的机制:小鼠和细胞模型脑闺房。2006年1月,16(1):盂。PubMed.

    旁向血管途径促进CSF流过脑实质和间质溶质的间质溶质,包括淀粉样蛋白βSCI翻译Med.。2012年8月15日; 4(147):147RA111。PubMed.

    哺乳动物中枢神经系统存在“血管旁”液体循环的证据,这是蛛网膜下腔示踪蛋白在整个大脑的快速分布所提供的脑res.。1985年2月4日; 326(1):47-63。PubMed.

    脑淀粉样血管病在阿尔茨海默病的病因和免疫疗法中阿尔茨海默斯res.。2009; 1(2):6。PubMed.

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  8. 如果这种“甘蓝晶状体”流动专门向静脉排出,似乎不太可能考虑大量Aβ间隙(甚至不太可能考虑该间隙中的致病缺陷),因为脑淀粉样血管病(CAA)主要被发现AD的人类和动物模型中的动脉和动脉瘤。这是否可以是额外的证据,即低密度脂蛋白受体(LDLR)家族的受体的活性运输对Aβ间隙是重要的?是的,但至少还有一个其他可能性:CAA代表到达大脑的Aβ血管系统。很明显,一些分数的等离子体血浆Aβ交叉进入大脑,偶尔的发生产生很大的阴谋(例如,Sutcliffe等,2011)。是否可以通过该途径进入的Aβ在动脉到静脉流动中被动地被动地扫过,直至由Tunica Media和/或AddaItaIs隔离?

    参考:

    β-淀粉样蛋白的外周减少足以减少脑β-淀粉样蛋白:对阿尔茨海默病的影响J Neurosci Res.。2011年6月; 89(6):808-14。PubMed.

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参考

纸条引文

  1. 通过旁向血管流体途径在整个脑中快速溶质运输adv neurol.。1990年; 52:431-9。PubMed.
  2. 哺乳动物中枢神经系统存在“血管旁”液体循环的证据,这是蛛网膜下腔示踪蛋白在整个大脑的快速分布所提供的脑res.。1985年2月4日; 326(1):47-63。PubMed.
  3. 大鼠脑血管空间中细胞外示踪剂的分布脑res.。1991年4月5日; 545(1-2):103-13。PubMed.

其他引用

  1. 3xtg广告

外部引用

  1. appswe / psen1de9.

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主要论文

  1. 旁向血管途径促进CSF流过脑实质和间质溶质的间质溶质,包括淀粉样蛋白βSCI翻译Med.。2012年8月15日; 4(147):147RA111。PubMed.