Neurexin蛋白位于突触前,pentraxins蛋白位于突触后,两者永远不会相遇。但如果他们有呢?日本、德国和英国的研究人员通过设计一种能结合这两种突触的小蛋白质,创造了一个稳定突触的细胞外桥。

  • CPTX连接突触前神经蛋白和突触后AMPA受体。
  • 这在海马神经元中诱发了兴奋性突触。
  • 注入5xFAD小鼠,嵌合体改善学习和记忆。

当将小脑素-1/戊曲辛-1嵌合物注射到阿尔茨海默病小鼠模型的海马中时,小脑素-1/戊曲辛-1嵌合物增加了突触密度,改善了神经可塑性和记忆力。在共济失调和脊髓损伤小鼠模型中也能恢复功能。该研究的作者在8月28日的《科学》(Science)杂志上写道:“这种方法可能会激发各种创新分子工具的发展,用于基础神经科学和神经疾病的治疗。”

这是亚历山大帝国德国神经退行性疾病中心的亚历山大DITYATEV,Magdeburg的国际合作;英格兰牛津大学罗湖aricecu;和Michisuke Yuzaki,Keio大学,东京。联合第一作者在东京昆明·苏州,牛特·埃莱科尔在牛津,伊德堡inseon歌曲,以及来自爱知县,日本的Hiroyuki Sasakura,设计,合成和测试了分子桥。

三次测试。CPTX改善了三种神经退行性变模型的功能。[图片由Suzuki等人提供,《科学2020》。]

它们将富含N-末端半胱氨酸的细胞蛋白1与神经元五突蛋白1(NP1)的五屈曲结构域组合。小脑1是一种额外的支架蛋白质,其桥接在小脑颗粒细胞中的突触前Neurexin 4,其在浦本群细胞的后期相间的离子型谷氨酸受体亚基Glud2。其他额外的突触型支架蛋白连接不同的前腹膜蛋白。另一方面,核五烷烃促进了蛋白酶谷氨酸受体对后期的聚类,但似乎对预先期间阶段没有影响。如果支架和聚类性质组合成一个分子,那么怎么试呢?

输入CPTX。Suzuki和他的同事通过一个小连接器将小脑-1的富含半胱氨酸的重复区域与NP1的戊曲辛域连接起来。连接体是酵母蛋白GCN4的突变体,自然形成六聚体,CPTX也一样。小脑素1以六聚体的形式结合神经蛋白。

突触组织者。CPTX是一种实验室合成的小脑素-1/戊曲辛-1杂化物,可诱导并稳定突触。它能在三种不同的神经退行性变模型中恢复功能。[由Suzuki等人提供,科学2020。]

首先,作者在体外测试了六聚体CPTX。就像小脑蛋白1一样,它结合了包含特定基序剪接序列4的神经蛋白。在海马神经元中,它诱导突触前成分的积累,包括突触素和谷氨酸转运体。在海马树突中,它合并AMPA受体亚单位GluA1-3。总之,这个突触组织者所做的似乎和科学家们所预测的一样。

那么在体内呢?作者在阿尔茨海默病、共济失调和脊髓损伤的小鼠模型中测试了这种分子。注射到11到12个月大的海马体中5 xfad在大脑中积聚淀粉样蛋白斑块的小鼠,它增加了PSD95和AMPA亚基的共定位,并恢复了脊柱密度(见下图)。加强突触,通过提升海马切片中Schaffer - 抵押途径的长期增强。

更多的刺。通过向海马内注射CPTX, 5xFAD小鼠(中)的神经元脊椎缺陷得以恢复(右)。[由Suzuki等人提供,科学2020。]

行为地,小鼠也有所改善。广告小鼠更好地记住了食物治疗的位置和当用CPTX之前三天注射三天时,他们在脚休克的位置。

由于小脑谷氨酸受体Glud2由于小脑谷氨酸受体Glud2之间的敲除,颗粒和幼羽物细胞之间的部分恢复了连接,并且在CPTX注射到小脑中,能够更好地运行。最后,CPTX加强了半切断小鼠脊髓中的神经元连接。

超分辨率显微镜显示,嵌合作为突触前VgluT2和突触后GluA4之间的中介,这是由脊髓中大多数兴奋性运动神经元表达的。

根据Basso小鼠量表判断,在损伤后一周给予突触组织者(Basso等人,2006)。相比之下,如果研究人员等一周,促进神经再生的软骨素酶ABC的效果就会降低。CPTX还能在小鼠的脊柱受到挫伤时恢复运动能力,而挫伤是更典型的脊髓损伤。在注射后7天,研究人员无法在脊髓或大脑中检测到CPTX,尽管运动能力至少在7周后继续改善。Suzuki和他的同事们认为,内源性突触组织者可能会接手进一步稳定连接。

东京大学Taisuke Tomita指出,突触组织者已经主要在现有突触的背景下进行了研究。“CPTX在AD和SCI模型中的有效性表明,可以使用突触组织者诱导神经变性疾病中的突触恢复,”他写给阿尔佐姆。“这是一个非常优雅和深刻的论文,向神经系统疾病领域引入了一个新的治疗概念。” - 汤姆法根

注释

  1. 这是一篇非常优雅和深刻的论文,介绍了一个新的治疗概念的神经疾病领域。基于先前已知的分子神经生物学和结构信息,作者成功地生成了一种人工突触组织者分子,CPTX,可恢复阿尔茨海默病(AD)和脊髓损伤(SCI)小鼠模型的突触和行为异常。

    由于编码突触组织者分子的基因突变已在神经元死亡不明显的精神疾病中被确认,这些分子的研究主要是为了它们与现有突触功能的关系。CPTX在AD和SCI模型中的有效性表明,在神经退行性疾病中也可能使用突触组织者来诱导突触恢复。考虑到在治疗上的进一步应用,研究这种治疗不仅是由细胞外毒素(如淀粉样蛋白-β)引起,而且是由细胞内聚集物(如tau、α-synuclein和TDP-43)引起的神经退行性变的可行性是很重要的。

    CPTX的突触诱导能力和稳定性是至关重要的,因为这种突触组织者的方法可能不会改变这种蛋白质聚集物的形成/维持,而这种蛋白聚集物会在很长一段时间内影响人的神经元活力。然而,脊髓损伤模型的结果清楚地表明,CPTX足以在神经退行性条件下诱导突触。这项研究为神经系统疾病的治疗开辟了新的途径。

  2. 一种合成的突触组织者蛋白可以恢复谷氨酸能神经元回路

    这是一个显着的研究,提出了一种新颖的概念,即组装中央突触中的合成分子和中央突触的后突触区域可以促进活性谷氨酸突突关和恢复损坏的神经电路的形成。基于蛋白质结构分析,研究人员设计了一种突触桥蛋白(CPTX),其在细胞外突触蛋白小蛋白-1(CBLN1)和五星蛋白-1(NP1)的关键域上,其诱导体外和体内突触,改善小鼠神经退行性变模型兴奋性突触的功能。这项研究开启了一种可能性,即旨在增强突触连接的分子可能成为治疗突触病(包括神经精神疾病和神经疾病)的药物。基于突触恢复的治疗方法在神经疾病中并不新颖,但这项研究确实证明了增强突触功能有助于改善和/或恢复神经和神经退行性疾病中的记忆和行为改变,包括阿尔茨海默病(AD)等。为了支持这一想法,作者证明注射CPTX促进AD(海马)、共济失调(小脑)和脊髓损伤(SCI)小鼠模型中突触的形成和神经回路的功能。

    CPTX的有益作用仅在治疗后几天就被观察到,这表明受损区域的功能突触快速恢复。然而,出现了许多相关的问题。例如,在记忆和运动神经回路中,增强突触(特别是兴奋性突触)的数量和/或功能的长期CPTX效应是什么?CPTX治疗是否会导致过度兴奋和/或兴奋毒性导致进一步的神经退行性变?这个问题很重要,因为增加的突触兴奋性和兴奋/抑制失衡与AD早期的大脑活动变化有关(Saura等人,2015;Styr和Slutsky,2018年)。作者认为,至少在体内,CPTX增加和增强了特定的兴奋性谷氨酸能突触。然而,根据这项研究,CPTX不仅增加了海马神经元的突触后GluA1-3谷氨酸受体,还增加了小蛋白中间神经元的GluA4,这表明它对兴奋性和抑制性突触都有影响。考虑到神经蛋白及其配体、神经胶质素和Cbln亚型,调节抑制性突触活性和其他神经递质系统(Südhof,2008年),不良药物效应不能排除。需要进行未来的研究以揭示CPTX对关键突触稳态和机制的可能的抵押品和后期效应,包括突触信号传导,可塑性,突触细胞信号传导等。......这些合成分子的稳定性和副作用可能规定他们在未来的治疗方法中的真正使用和有效性。

    一个重要的挑战是将这些有趣的结果转化为医学应用。这些合成的突触分子,或类似的细胞外支架蛋白,能否有效地治疗由不同病因引起的大脑疾病中的突触功能障碍?它们是否有助于恢复人类神经退行性/损伤(如AD, SCI…)和发育性神经精神病(如自闭症,智力残疾…)疾病中受损的神经回路?它们能改善非病理条件下的大脑功能吗?如果是这样,如研究所示,这些治疗如何影响这些神经疾病的其他经典病理特征,包括神经退行性变、神经炎症和错误折叠蛋白的积累?为了在中枢神经系统中发挥作用,这些合成的“突触桥”分子应该跨越血脑屏障,针对特定的神经回路,并在理想情况下调节其他经典疾病的特征。进一步的发展可能会改进未来“突触桥”分子的设计,揭示增强人类谷氨酸能神经传递的有利和不利影响。

    参考:

    基因表达平行于阿尔茨海默病的突触兴奋性和可塑性变化前细胞>。2015; 9:318。EPUB 2015年8月25日PubMed.

    激活稳态和突触可塑性之间的不平衡导致了早期阿尔茨海默病Nat >。2018年4月;(4):463 - 473。Epub 2018 2月5日PubMed.

    神经胶质素和神经蛋白将突触功能与认知疾病联系起来自然。2008年10月16日,455(7215):903 - 11所示。PubMed.

做一个评论

要发表评论,你必须登录或者登记

参考

研究模式引用

  1. 5xFAD(C57BL6)

论文被引用次数

  1. Basso Mouse Scale用于运动的鼠标尺度检测到五种常见小鼠菌株中脊髓损伤后恢复的差异J Neurotrauma.。2006年5月,23(5):635 - 59。PubMed.

进一步的阅读

没有进一步的阅读

主要论文

  1. 一种合成的突触组织者蛋白可以恢复谷氨酸能神经元回路科学。2020 8月28日; 369(6507)PubMed.