为什么抗淀粉样蛋白免疫疗法比其他人更快地清除斑块?在4月28日的自然界中,由Jonathan Kipnis,Oscar Harari和Carlos Cruchaga领导的研究人员在圣路易斯华盛顿大学建议脑膜淋巴系统的健康可能是一个因素。该系统由微小的血管组成,该血管越过大脑的外壳,并帮助排出流体和从实质组织中溶质。当kiphnis和同事在淀粉样症的小鼠模型中摧毁了一些这些血管时,抗淀粉样抗体从脑中清除了较少的斑块。相反,当科学家刺激新淋巴管的生长时,抗体更有效地造成斑块。

  • 在小鼠中,损伤脑膜淋巴血管通过达琥珀emab和DonAnemab减缓斑块间隙。
  • 增强淋巴管升高斑块间隙。
  • 功能障碍淋巴菌激活微胶质细胞。

脑表面淋巴血管的状况也影响了小鼠的血管系统和免疫系统。在血管消融之后,血管中的内皮细胞表达了更血管的修复基因,而Microglia假设疾病相关的小胶质细胞(坝)状态。作者发现,这种微胶质剖面类似于来自阿尔茨海默氏症的后期的活化的微胶质细胞,这位作者发现。

康涅狄格州新避难所耶鲁医学院的Helene Benveniste,受到淋巴管和微胶质激活之间的潜在因果关系尤其印象。“这是一个突破性的研究,”她告诉阿尔佐姆。纽约市威尔康尔康奈尔医学院的Mony de Leon同样有趣,尽管他指出,这些系统如何互动存在许多机制问题。“本文是一个良好的第一步,产生了很多假设,”他告诉阿尔佐姆。

卡住了斑块。在5xFAD小鼠(左上角),抗淀粉样抗体(右上右)透明斑块(红色)。当淋巴管损坏时,小鼠积累更多的斑块(左下角),并且抗体清除它差(右下)。[由大米科塔等,自然。]

脑淋巴管的研究非常新。研究人员包括kiphnis在2015年首次确定了脑膜血管(2017年10月新闻)。这些微小管类似于血管,但位于大塔的大脑外。它们而不是血液,它们携带从大脑中排出的脑脊液。

自发现以来,研究已经称为该系统CSF的主要出口路线,其中大部分流体流过基础淋巴管,颈部淋巴结,从那里到血液(2017年11月新闻;2019年7月新闻)。Kipnis及其同事们曾表明,随着年龄的增长,小鼠脑道的排水效率。这对大脑可能是糟糕的,因为受损的淋巴血管在淀粉样蛋白病的小鼠模型中减弱了幼小,野生型小鼠和加剧的斑块积聚(2018年7月新闻)。

在目前的研究中,作者研究了淋巴系统如何影响抗淀粉样抗体的功效。科学家们仍然没有完全理解这些抗体如何清除大脑的Aβ。第一作者Sandro Da Mesquita将光激活的毒素verteporfin注入年轻人的CSF5xFAD.小鼠,然后通过头骨闪光到背侧淋巴管上。这损坏了那些船只。然后,研究人员将这些动物和完整的对照治疗,并具有八个每周剂量的亚昔纳布或唐纳布的小鼠类似物。与完整淋巴管的5xFAD小鼠相比,受损的动物清除了较少的斑块(见上文图像)。他们还有更多营养不良的神经癖,并且在莫里斯水迷宫中学到了更慢。

是什么造成这些问题?在受损的小鼠中,大约20%的抗体达到了斑块,但Kipnis认为斑块持续的主要原因是从大脑中取出较慢的材料。堵塞的间隙途径具有巨大效果。血管内皮细胞转动血管活化,细胞迁移和增殖中的基因。当血脑屏障的毛细血管毛细血管中可能造成较大的淋巴流量,可能会对这些变化进行损害,导致这些变化,Kipnis建议。

同时,淋巴管血管受损的小鼠比对照组更多的活性微胶质,这些细胞表达了促炎,水坝状签名(2017年6月新闻)。Kiphnis推测,当抗体破坏斑块时,它们释放出在大脑中徘徊的毒性Aβ低聚体并重新染色微胶质。

船只扩张。在用VEGF-C(底部)处理后,与对照小鼠(顶部)相比,淋巴管(绿色)膨胀。头骨是蓝色的。[由大米科塔等,自然。]

另一方面,增强淋巴管升高的间隙。达梅基塔及其同事表达了5个月大的5xFAD小鼠中的血管内皮生长因子C(VEGF-C)。该生长因子优先与淋巴内皮细胞上的受体结合,但也可以影响血管内皮(Joukov等人,1996年)。正如预期的那样,治疗的小鼠在这些动物中生长了更多的淋巴管,并且在这些动物中,Donanemab在对照5xFAD中清除了两倍的斑块。他们在这个实验中没有尝试过亚uCanumab模拟。

在老年的小鼠中增强淋巴系统的益处更大。在2岁的时候appswe.J20小鼠,单独用亚昔单抗治疗未能出现斑块斑块。然而,当与VEGF-C结合时,擦除一半的斑块。

研究人员对这些数据充满热情。“这是一个原则上,如果您有高效的淋巴系统,”Costantino Iadecola“也在纽约的Weill Cornell Medical on The Alzforum,Costantino IadeCola最适用的原则。Matthias Nahrendorf波士顿Massachusetts General医院的Matthias Nahrendorf指出,结果也可能适用于针对大脑的其他治疗。“它可能是高度临床相关的,”他写道(下面的完整评论)。

忽视广告?小鼠淋巴内皮细胞(紫色)和血管脑内皮细胞(AQUA)表达了更多的涉及的涉及小胶质细胞(橙色),暗示在疾病中淋巴过程的作用。[由大米科塔等,自然。]

调查结果适用于人吗?要获得此目的,Da Mesquita和同事将鼠标表达数据与已知的广告基因进行了比较。令人惊讶的是,小鼠淋巴内皮细胞表达了比皮质微胶质的人类风险基因更多。该集合包括Apoe,Sorl1和ABCA1等史匹油尔(见上文图像)。在Washu的队列研究中,来自这种淋巴基因的AD风险SNP的遗传与较高的淀粉样载荷,较高的AD风险和较低的发作。同样,在人的脑后死的脑样本中,与具有较大数量的激活的微胶质表达表达ad相关基因的相同的SNP。这些活化的微胶质细胞类似于淋巴系统损坏的小鼠中看到的那些。共有,Kipnis认为发现淋巴功能障碍可能有助于AD发病机制。

Greg Lemke在Salk生物学研究所,加利福尼亚州La Jolla,同意。“这加强了广告中脑膜淋巴损伤和异常微痛激活之间的联系,尽管该机制需要进一步研究,”他写信给Alzforum(见下面的评论)。

为了探索该机制,Kipnis的组将分析24种AD大脑中淋巴内皮细胞基因表达和六种健康的年龄匹配的对照。他想确定是否存在一致的疾病签名。因为内皮细胞是脆弱的,并且难以隔离,因此科学家们将使用新鲜的尸检组织。Kipnis还计划调查淋巴内皮细胞中的肾脏链接基因。

Kipnis还对该研究的免疫疗法影响感兴趣。如果淋巴系统的健康决定了抗体的工作程度,并且这种情况是通过遗传学的介导的,那么他建议他建议将遗传签名定义为患者最佳的人分析。

KIPNIS与基于波士顿的BIOTECH公司Puretech Health合作,寻找促进淋巴引流的治疗策略。一种选择是找到一种以目标方式向人们传送VEGF-C的方法,以便它只影响淋巴管。因为脑膜淋巴系统位于中枢神经系统之外,所以它比脑组织更容易靶向,Kipnis指出。

其他研究人员警告说,大脑的排水系统复杂,整合整个血管间隙,血管血管流动和通过血脑屏障的转胞增分。这种系统的许多部分随着衰老分裂,所以改善淋巴管可能无法修复一切,IADECOLA指出。De Leon认为需要更多的工作来了解如何在不同的大脑区域之间的动力学和许可机制如何变化。他建议研究淋巴管可能会影响淋巴管的CSF生物标志物。 - 马罗思鲍曼罗杰斯可能会影响CSF生物标志物

注释

  1. 本文增加了kiphnis实验室的重要文献,该实验室将大脑的脑膜淋巴管作为神经和免疫系统之间的关键界面。利用光学协议消除小鼠背脑血管的淋巴脉管系狗万官网地址统,达梅基塔及其同事表明,这种脉管系统对于抗Aβ抗体减少阿尔茨海默病(AD)的淀粉样品小鼠模型中斑块负担的能力是重要的。相反,作者表明,通过表达血管内皮生长因子C增强淋巴管血管完整性,这些抗体的Aβ斑块清除功效,其中的人类版本目前正在临床试验或等待批准作为广告治疗剂。

    使用转录组分析,作者鉴定了来自AD患者的烧蚀脑膜淋巴管和人类小胶质的5xFAD大脑之间的遗传相似性,表明受损脑淋巴管在人类广告中的潜在作用。他们还注意到,由淋巴内皮细胞表达的AD遗传变体与人皮层中的显微胶质基因表达改变有关。这加强了广告中脑膜淋巴损伤和异常微胶质激活的联系,尽管这一联系背后的机制需要进一步研究。

    在最近,CNS淋巴管忽略了健康和疾病,并且对脑膜淋巴引流功能障碍可能影响广告中免疫疗法的结果几乎熟知。因此,本研究是局部的,因为它提供了关于来自当前和过去免疫检查的结果的替代视角。

  2. 我认为这是非常有趣的工作,作者值得看着人类疾病与使用的小鼠模型之间的相似之处。临床上,这项工作可能是高度相关的,因为数据意味着脑膜淋巴管对于药物递送很重要。这对我来说很有意义,因为这种类型的药物交付问题是许多环境中的常见问题,例如癌症。由于血脑屏障的绝缘性,它可能更具相关性。

    总的来说,脑膜和脑淋巴管越来越受到关注,我相信正确。它们为大脑提供重要的路线(或障碍),特别是对于徘徊细胞,例如免疫细胞。

  3. 本文在将脑膜炎淋巴细胞的神经免疫系统连接微胶质细胞 - 脑外的天生免疫系统,特别是在对Aβ免疫的背景下,非常有价值。

    有趣的是,在脑膜淋巴引流受损的小鼠中,MAB158抗体的给药导致较少的MAB158与实质斑块共定,但对血管Aβ共同定位的MAB158的量没有影响。这表明脑膜淋巴生物学直接连接到大脑的先天免疫系统,但需要对其与抗脉络膜引流途径的联系进行更多的调查,以便进行间质液的间隙间隙。

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参考

新闻引用

  1. 在人脑中发现的淋巴血管
  2. 在小鼠中,CSF通过淋巴管捕获排出,而不是静脉
  3. 解剖新闻闪光:脑通过其基地排出淋巴液
  4. 淋巴脑沥干患者衰老,恶化疾病
  5. 热门坝:特定的微胶带吞没斑块

研究模式引用

  1. 5xFAD(B6SJL)
  2. appswe.
  3. J20(PDGF-APPSW,IND)

纸条引文

  1. 一种新型血管内皮生长因子VEGF-C是FLT4(VEGFR-3)和KDR(VEGFR-2)受体酪氨酸激酶的配体Embo J.。1996年1月15日; 15(2):290-98。PubMed.

进一步阅读

主要论文

  1. 脑膜淋巴管影响小胶质细胞反应和抗Aβ免疫疗法自然。2021年4月28日;PubMed.