作为一个群体,女性可能比男性更容易患上阿尔茨海默氏症,但一旦她们得了这种病,她们能更好地应对,活得更久。8月26日发表在《科学转化医学》上的一项研究认为,至少在小鼠身上,第二个X染色体具有一定的弹性。波士顿麻省总医院的Rachel Buckley评论说:“这篇论文是对广告风险/恢复力中性别差异机制的一项令人兴奋和新奇的研究。”

  • 女HAPP小鼠活得比男性。
  • 两个X染色体保护小鼠,无论一个Y,或性腺。
  • 避免X失活的基因Kdm6a部分解释了这种弹性。
  • 变体,其升压KDM6A表达胙抵御AD。

由迪拜铝业德娜在加州旧金山大学的科学家领导的研究与X,XX,XY小鼠的动物园,和XXY染色体,其中一些人缺乏性腺避免性激素的并发症。科学家们发现,与小鼠记忆力减退少淀粉样变性更长的使用寿命作出两条X染色体。研究人员寄托在Kdm6a,编码组蛋白脱甲基的X染色体基因保护的一部分。Kdm6a逃避X染色体失活,一个过程,在女性的两条X染色体中的一个基因的大多数人都被沉默。另外,研究人员发现,人谁携带遗传变异是衰老过程中和在临床前AD更慢在认知测试基因幻灯片的提升表达。

Dubal告诉Alzforum说,这些发现强调了X染色体上的基因在塑造抗AD的能力方面的重要性——在遗传研究中通常被忽视。她说,对顺应力的机械性理解甚至可能指向有益于人们的治疗策略,不管他们有多少x。

从确诊到死亡之间的时间显着变化的人谁得到AD,从5到20个年度间(2020年6月新闻)。有些人即使在大脑中有大量的淀粉样斑块和神经纤维缠结,他们的认知功能仍能保持数年正常。如何解释这种弹性?基因研究开始发现能够增强韧性的变异(2020年7月新闻发布会)。

性爱能起到一定的作用,也为一些研究表明,男性与AD屈从于这种疾病比女性快,或男性遭受更多的神经退行性疾病和认知能力下降比女性有类似的纠结负担(Lapane等人,2001年;Ossenkoppele等人,2020;Digma等人,2020)。然而,相关文献的说法不一,一些研究表明,女性的衰老速度比男性更快,尤其是在老年痴呆症的后期(2018年8月新闻发布会;Buckley等,2018)。

理由是性别差异可以发现弹性的新机制,共同第一作者艾米莉·戴维斯和劳伦Broestl开始了荟萃分析,以确认是否有性别和AD持续时间之间的关系。他们从综合16个纵向研究,测定病程发病后的数据,结果发现,总体而言,男性死于62%快于女性疾病。

同样,在没说完淀粉样变性的小鼠模型中,男性死亡比女性更早。即使研究人员在10周龄移除了老鼠卵巢或睾丸,这表明这种差异不是由于循环性激素这是真实的。除了英年早逝,雄性小鼠HAPP尽管有在海马斑块的水平相似,可溶性Aβ和磷酸化tau蛋白比对学习和记忆测试中女性更削弱。经过2年的年龄,女性必须比男性略多斑块。

怎么雌性小鼠HAPP超越和拖垮她们的男性同行?戴维斯和他的同事专注于性染色体的作用。首先,研究人员使用的四个核心基因型(FCG)小鼠模型,其中SRY基因是由Y染色体上的典型位置删除。Sry基因使然发展的睾丸和男性特征的。研究人员提出的SRY基因在某些小鼠的染色体位置;这个动作让他们独立于Y染色体的控制男性的发展。它们产生的4个性别基因型:XX或XY,每个具有卵巢,即-Sry,或睾丸,即+ Sry基因。研究人员用产生的所有四个性基因型的小鼠HAPP。他们在月大约3岁消除了他们的性腺去除超越发展性激素的影响。

他们发现,HAPP小鼠两个X染色体活得更长比他们的同行XY,不管他们是否表达Sry基因。同样,XX-HAPP小鼠比XYS更好的内存,不管他们是否最初开发卵巢或睾丸。

鼠标性别丛林
没XY,即典型的雄性小鼠HAPP由于比目鱼,与其Y的存在,或第二X的不存在?要回答这个问题,研究人员越过HAPP小鼠又一性别模式,XY *小鼠,其减数分裂过程中从重组天翻地覆出现。XY后代*男性和XX雌性产生四种基因型性别:XX和XO小鼠,都与卵巢和XY和XXY老鼠,都与睾丸。XO小鼠只有一个性染色体。The researchers found that regardless of the presence of a Y chromosome, ovaries, or testes, hAPP mice with two X chromosomes, including the XXYs, lived longer and performed better on memory tests than mice with a single X, i.e., the X0s and XYs. The findings suggested that having two X chromosomes, as opposed to lacking a Y, conferred resilience to Aβ pathology.

但如何做的是第二个X染色体做到这一点?在雌性哺乳动物细胞中,在X染色体之一X染色体失活沉默大多数基因,以确保它们的表达不增加一倍。然而,一些基因设法逃避这个后生镇压,riffing关闭来自两个X成绩单。一个这样的基因在小鼠和人是Kdm6a(Greenfield等人,1998)。也被称为Utx,它编码组蛋白去甲基化酶,酶打开染色质激活转录。基因突变功能缺失的人会患上歌舞伎综合症,这是一种会导致智力障碍的疾病。没有该基因的小鼠在突触可塑性和记忆方面存在缺陷(Miyake等人,2013;唐等人,2017年)。

双倍剂量。KDM6A RNA(红色)是从XX神经元细胞核(左)两个站点转录,尽管X染色体失活(绿色)。只有一个网站在转录核XY(右)的基因。[Davis等人的礼貌。,科学转化医学,2020年]

研究人员证实,KDM6A在雌性小鼠的神经元中由两条X染色体转录而来,而且雌性海马状突起中含有的mRNA和蛋白质比雄性海马状突起中多出30- 50%。在随后的一系列实验中,研究人员发现,提高雄性hAPP小鼠大脑中KDM6A的表达可以缓解记忆缺陷。雄性小鼠原代神经元中过表达KDM6A可以保护细胞免受Ab低聚物的毒性,而雌性神经元中抑制其表达则使细胞更加脆弱。总而言之,这些数据表明,在小鼠大脑中,KDM6A解释了雌性抗Ab病理的部分原因,而提高其表达可以保护神经元免受其伤害。

要检查这是否是在人的大脑有关,科学家们咨询了三次公开的数据集是死后的大脑样本中的目录基因表达。从总共500多个受试者,他们发现KDM6A在颞叶皮层更高的表达,海马旁回,并在AD患者比对照颞上回。KDM6A表达没有在脑区通常在AD幸免,如小脑病例和对照之间是不同的。杜巴尔假设在AD脑中区域这增加的表达可以反映一种代偿性反应。与所述基因的其双倍剂量一致,KDM6A表达在妇女也较高,具有或不具有AD。

除了表达由于基因的第二个副本加倍,可能有其他类型的遗传变异的是升压KDM6A表达的。要检查此,转向基因型与组织中的表达(GTEX)工程,基因表达和基因组测序数据上组织一个在线门户网站,从近1000人的研究人员。他们搜查了与大脑中的高架KDM6A表达,果然相关的变异,确定了共同的变形,rs12845057,其次要等位基因,腺苷,是全球人口的约14%,联营公司与更多KDM6A表达携带脑。

弹性变体。两个(蓝色)或1(黄色)运营商的变种,提升KDM6A表达下降更慢复制在简易精神状态检查比非携带者(棕色)。[Davis等人的礼貌。,科学转化医学,2020年]

为了确定这种变异是否与认知弹性有关,研究人员在阿兹海默症神经成像计划(ADNI)的778名志愿者中寻找了这种变异。KDM6A小等位基因在认知正常人群、轻度认知障碍人群和AD人群中平均分布,这表明它并没有改变一个人患AD的风险。但是,当考虑男性和女性合并时,研究人员发现,在迷你心理状态检查(MMSE)中,78名携带一个等位基因副本的人比692名非携带者下降得更慢。样本中的8位女性拥有两个变异副本,随着时间的推移,她们的得分似乎有所提高(见上图)。当研究人员将他们的分析局限于男性时,这种等位基因没有任何影响。Dubal说,这可能是由于缺乏统计能力,而男性只能携带一个拷贝的基因这一事实又加剧了这一问题。

迪拜铝业公司的实验室正在研究KDM6A如何保护从Aβ毒性培养的神经元,以及是否对从头,α突触核蛋白,ApoE4的,与年龄相关的细胞应激损伤的蛋白质盾牌。她打算调查是否在人类大脑其他X染色体失活逃跑也参与弹性。“如果我们知道是什么让一个性比另一种更弹性的,那么也许我们可以收获知识,并将其应用到男女双方,”她说。

巴克利指出,从X染色体失活KDM6A的逃跑可能在不同的细胞类型不同的后果,因为它在T细胞中的表达是有联系的妇女自身免疫(Itoh等,2019年)。她警告说:“这不是一种适用于所有人的风险基因。”

为什么KDM6A,不得在广告中大遗传关联研究止跌回升?梅奥诊所的明尼苏达州罗切斯特市的米歇尔·米尔克指出,大部分GWAS历来排斥性染色体。“这项研究强调需要审查风险和弹性AD和其他痴呆症的X基因和Y染色体,”米尔克写道。她补充说,虽然这项研究明确规定对性染色体的作用,如在HAPP小鼠模型不是激素,在弹性,它不检查的激素治疗对这个resilience.,杰西卡·舒加特的潜在影响

评论

  1. 对于许多疾病,性别差异深刻影响风险、疾病发展和进展的潜在机制、症状、治疗反应以及总体发病率和死亡率。在痴呆领域,特别是阿尔茨海默氏病痴呆,人们对在许多前沿识别性别差异越来越感兴趣,但这个研究课题仍处于起步阶段。这篇由Davis等人撰写的手稿写得非常好,在方法上也很可靠,重点和扩展了在阿尔茨海默病(AD)中性别差异的两个具体方面:死亡率偏差和区别荷尔蒙效应与性别(XY)染色体效应。

    首先,作者在队列研究和表达人类淀粉样前体蛋白(hAPP)的小鼠的荟萃分析中表明,男性增加了死亡风险,包括诊断为AD痴呆的人。鉴于年龄是AD和其他痴呆的最大危险因素,本研究进一步强调了在研究AD的危险因素和机制的性别差异时,考虑死亡率偏差的性别差异的重要性。第二,也许更有趣的是,他们试图将性染色体和性激素分开的方法。作者独特地表明,增加一个X(例如,XX vs. XY)会导致大脑弹性;因此,并不是Y基因一定是有害的。这项工作表明性染色体在很大程度上控制了所观察到的性别差异。然而,该研究并没有具体评估激素治疗的激活效应,只是通过性腺切除术的激素损失。最后,作者通过一系列实验证明,在小鼠研究中,Kdm6a基因能够逃脱X失活,导致神经和认知恢复能力。因此,剂量越多(即XX vs. XY),恢复力越强。

    值得注意的是,大部分GWAS研究历史上被排斥性染色体。这项研究强调了需要检查的风险和弹性AD和其他痴呆症的X基因和Y染色体。我期待着未来的结果将来自专注于性染色体,以更好地了解风险和AD的弹性的性别差异。

  2. 这项研究是一个引人入胜的深入了解X染色体本身对与AD有关的脆弱性/弹性的因素的影响。感兴趣的地段一直专注于生物性的二分指示,并在最近的论文及其对风险的影响,但是,他们没有进入其背后的风险和抵御AD可能是性别二态的机制。关于XY和XX染色体结构的引人入胜的事实是,XX组合是X染色体的“双剂量”。为了补偿这个问题,无论是母本或父本X染色体是随机失活。有趣的是,失活X染色体上的某些基因会逃离这个失活。这可能是随机的,但也可能是更加系统化。

    Kdm6a是一种基因,更一致地逸出灭活跨越人口,最近的一篇论文表明用于自身免疫性疾病例如MS的风险增加是由于其在妇女中CD4 + T淋巴细胞的表达(Itoh等人,2020年)。在这篇论文中,Kdm6a基因表达的增加被发现与小鼠模型中对ad相关神经毒性和认知障碍的恢复适度相关,这一事实暗示了该基因激活的下游影响必须是细胞类型特异性的。这不是一种万能的风险基因。

    有趣的一点要考虑的是X染色体的亲本来源;同时有研究大楼到现在检查与AD风险的关系X染色体的失活逃跑的影响,也有可能是相当有趣的研究,可以通过根据其失活亲代X被赋予后生多样性的影响。无论哪种方式,本文由迪拜铝业博士的实验室是机制的一个令人兴奋和新颖的检查,在AD风险/弹性背后的性别差异。

    参考文献:

    X连锁组蛋白脱甲基Kdm6a在CD4 + T淋巴细胞调制自身免疫临床研究杂志。2019年08月12; 129(9):3852-3863。PubMed

  3. 汇聚证据表明对阿尔茨海默氏症的增强储备女性展现与男性相比。然而,一直难以在动物模型中,这限制了翻译研究的工具来概括这一点。此外,这种性别差异的机制尚不清楚。现在,在这优雅的一系列实验中,戴维斯博士和她的团队由迪拜铝业博士领导操纵的性别差异各个方面,包括性腺和第二染色体的存在与否,来磨练第二个X染色体中的重要性protecting females from some of the deleterious effects of Alzheimer’s. They identify the candidate gene for a protective sex-linked effect, Kdm6a, which does not undergo X-linked inactivation. By crossing over into human tissue samples, they were able to identify the mRNA expression of KDM6A, finding enhanced expression in the temporal lobe but not the cerebellum across several datasets, especially in women.

    因此,本研究水龙头到阿尔茨海默氏性别差异研究的几个令人兴奋的方面,包括了解男性和女性分别超出载脂蛋白E基因影响,反映了我们自己的团体最近发现的重要性(Fan等人,2020年)。此外,戴维斯和同事的研究结果反映了淀粉样蛋白的负担缺乏性别差异的,从我们自己的小组和其他研究结果一致,在人类的性别差异似乎过量头沉积在女性驱动(Digma等人,2020;Buckley等,2019)。虽然在认知能力下降的性别差异或许在人类更细致入微,具有妇女后来在MCI和早期痴呆期的加速下滑,因此没有表现出持续的韧性,本文是一个重要的除了我们的潜在机制的认识sex differences in Alzheimer’s.

    参考文献:

    对阿尔茨海默氏病的临床进展性相关的常染色体显性遗传效应。2020 07月01日; 143(7):2272至2280年。PubMed

    女性能承受更大的负担:宰前和宰后的证据储备头的脸脑COMMUN。2020; 2(1):fcaa025。电子版2020年04月14PubMed

    在全球淀粉样蛋白和区域龙头沉积协会临床正常老年人测量通过正电子发射断层扫描的性别差异JAMA神经病学。2019年2月4日;PubMed

  4. 以往的研究表明,有死亡率性别差异和认知缺陷的人患阿耳茨海默氏病(AD)。这项研究由戴维斯等人。提供了新的证据表明,性染色体及其相关基因可能在性别特异性漏洞调控中发挥重要作用,以AD。

    具体来说,开始与全球人群的死亡率数据进行了荟萃分析研究发现,在AD患者中,男性有62%的死亡比女性的风险增加。同性差导致AD的转基因小鼠模型,其中突变的人淀粉状蛋白前体蛋白(HAPP)中表达获得。除了死亡率,该研究还使用了HAPP转基因小鼠,以确定是否有在多种认知功能的性别差异,如空间学习和记忆(Morris水迷宫)和被动回避试验(恐惧记忆)。为了消除性激素对死亡和认知功能的影响,研究进行去势耗尽循环激素。结果表明,雌性小鼠在所有测试显著表现较好,虽然在大脑中的AD相关的病理特点是两性之间相似。这些结果表明,不同的性染色体,但不是性激素,可能会在背后漏洞AD观察到的差异。

    为了解决性染色体中的重要作用,研究中使用的两个优秀的小鼠遗传模型。一个是四芯基因型(FCG)小鼠,允许XX和XY小鼠,每个的产生与任一女性卵巢(XX-女性,XY-女性)或男性睾丸(XX-雄性,XY-雄性)。与性腺切除术总之,这些小鼠允许的性染色体如何促进自主性激素感兴趣的疾病调查。通过杂交这些小鼠HAPP小鼠中,研究说明清楚,性染色体确定的不同的漏洞雄性和雌性小鼠之间AD。更具体地,相比于XY小鼠在XX小鼠附加X染色体降低阴漏洞。为了进一步证实在X染色体的重要的作用,第二组的转基因小鼠的使用,其中,所述Y *在雄性小鼠染色体具有假常染色体区域与减数分裂过程中X染色体异常重组。其结果是,这些交叉XY *雄性小鼠与雌性XX小鼠中产生XX和XO小鼠卵巢和XY和XXY小鼠睾丸。通过杂交雄性XY *与雌性小鼠HAPP小鼠的研究表明,XX-HAPP和XXY-HAPP小鼠存活长于XY-HAPP和XO-HAPP小鼠中,指示一个更X染色体扩展AD小鼠的寿命。同样,HAPP小鼠有两个XX染色体比那些只用1 X染色体更好的认知功能。

    额外的X染色体如何有助于降低雌鼠对AD的易感性?雌性XX小鼠只表达一个活跃的X,另一个不活跃的X。然而,少数基因可以逃脱这种X失活,因此在女性中有较高的表达。其中一个基因是Kdm6a(也称为Utx),它是H3K27的去甲基酶。事实上,Kdm6a的表达水平总是在X染色体数量的基础上成比例地较高。更重要的是,KDM6A蛋白水平在女性大脑中较高,而基因变异诱导的KDM6A上调与人类对AD较高的认知弹性有关。从功能上说,XX小鼠神经元中的Kdm6a被敲除,降低了它们对应激诱导的神经毒性的弹性,而XY神经元中Kdm6a的过表达增强了它们的弹性。令人惊讶的是,Kdm6a在成年XY-hAPP小鼠体内的过表达降低了它们对ad相关认知障碍的脆弱性。

    除了主要结论,有需要进一步调查几个非常有趣的观察。首先,只有一个X(XO小鼠)小鼠始终表现出较高的死亡率,并与XY小鼠相比,认知缺陷,这表明Y染色体的一些基因可能在某种程度上起到保护作用。其次,在人类AD患者Kdm6a的表达水平在颞叶皮层,影响了早期AD脑区只有更高,但不是在小脑,一个地区往往在公元幸免。这样的区域特异性作用可能表示Kdm6a上调是神经元的神经变性遇到刺激的自然反应。第三,在Y染色体有一Kdm6a旁系同源UTY,共享高的同源性,但没有组蛋白去甲基化酶活性。因此,虽然没有直接测试,这极有可能是H3K27甲基和基因转录的后续表观遗传调控参与。

    这项研究并没有进一步探讨,通过该X染色体或Kdm6a调节到AD所观察到的神经反应的细胞和分子机制。例如,通过使用相同的转基因小鼠,这将是极大的兴趣,研究如何增加一个X染色体影响神经系统的发育过程,如神经,神经元迁移,轴突生长和指导,树突发育和突触的形成,无论是在细胞或电路级。先进multiomics可用于解剖出在染色质结构和转录的成熟神经元的差异。是否有除了Kdm6a参与AD的弹性其他X染色体上的基因?不要在神经系统的非神经细胞参与性染色体介导的作用?

    在小鼠和人类神经干细胞最近的研究表明,Kdm6a敲除受损的成年小鼠的发展和认知功能障碍的树突发育和突触可塑性。未来的一个重要方向是调查Kdm6a的神经元如何上调,无论是在开发过程中或在成年动物,在细胞或分子水平影响神经元功能。作为H3K27去甲基化酶,Kdm6a肯定是能够调节的后生景观和众多下游基因的转录。最后,快速发展的iPSC和器官样的方法将允许既在细胞水平和电路级的人类神经元直接的实验。

    总的来说,这个有趣的研究提供了有力的证据表明,X染色体和基因其港口调节AD患者的症状的性别差异。特别地,在成年小鼠Kdm6a过度表达在雄性小鼠增强认知功能,这表明AD的潜在治疗性治疗。更重要的是,研究战略和遗传小鼠模型可用于探索,如果性染色体可以调节其他神经退行性疾病,或更普遍的神经系统疾病,显示症状的性别差异。

  5. 这是一种挑衅和令人兴奋的研究,地址的性别特异性作用于阿尔茨海默氏病,与这两个基本机制和转化工作的重要影响进行充分研究的话题。在这里,性染色体及性激素的解离进行深入的调查。的X染色体剂量效应的作用,特别是Kdm6a的影响,是令人信服的。

    研究的重点是淀粉样蛋白介导的认知缺陷。性别特异性作用是响应于在小鼠中的tau病理还观察到,与男性的小胶质细胞表现出比雌性小胶质细胞转录更多的变化(Kodama等人,2019)。

    在女性中观察到的弹性也有可能通过遗传风险等位基因进行修改。例如,女性的ApoE4敲入小鼠似乎比男性更损害认知。TREM2的R47H突变等位基因也似乎诱导雌性小鼠比雄性更严重认知衰退,尤其是在τ病变的存在(赛义德等人,2020)。

    参考文献:

    小胶质细胞的microRNA性别特异性中介响应头病理学自然神经科学。2020年2月,23(2):167 - 171。Epub 2019年12月23日PubMed

  6. 我不得不称赞研究人员使用了有趣的方法,试图将性激素的影响与性染色体的遗传影响分开。根据他们的报告,他们似乎找到了解决一些主要问题的方法,这些问题通常出现在许多特定性别的广告研究中;即性别差异是由于激素差异,性染色体的遗传差异,还是由于其他差异,如环境。

    On the surface it looks like they've managed to control for potential confounding by hormonal and sex chromosome differences by removing one in the presence of the other (i.e., the XY mice with testes or ovaries and the XX mice with testes or ovaries), but I don't have enough experience in sexual biology to say what other complications could occur with these manipulations that could influence the results. As the authors pointed out, in addition to the usual limitations of modeling AD in mice, the study did not include other sex chromosome-based biological functions and they only focused on Kdm6a. Nevertheless, this paper is very intriguing and raises important questions and exciting avenues for exploration in human research.

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参考

新闻引文

  1. 牛头:为什么老年痴呆症恶化快一些,慢慢地在其他
  2. 双倍下注测序服务多达更多的阿尔茨海默氏症基因
  3. 绝经期的大脑变化是否使女性更容易患老年痴呆症?

研究模型的引用

  1. J20 (PDGF-APPSw,印第安纳州)

论文引用

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延伸阅读

文件

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主要论文

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