特发性阿尔茨海默氏症多于一种疾病吗?还有甚至是“典型”广告这样的事情?鉴于临床介绍和病理中的异质性,一些科学家多年来一直建议,但除了某些罕见的,非典型形式之外,AD的亚型没有达成共识。这可能即将改变。在4月29日自然医学中,瑞典伦敦·汉森的研究人员描述了他们对迄今为止最大的Tau Pet数据集的分析。他们的机器学习方法 - 从1,667人组广告到四个不同亚型的数千次扫描的无偏见争吵。每个随着时间的推移,每个都有不同的神经纤维缠结病理学进展。每个也包括一个不同的临床曲线和恶化的速度。

  • 迄今为止分析了最大的Tau Pet扫描。
  • 机器学习算法预测了AD的四种子类型。
  • 疾病的诊断、预后和监测可能会发生变化。

作者写道:“我们的数据表明AD有多种常见亚型,这对存在这种可以被称为‘典型’AD的病理实体的观点提出了挑战。”值得注意的是,即使是不典型的AD,如后皮层萎缩和logopenic原发性进行性失语症,也分别作为后颞叶和外侧颞叶亚型的极端形式,适合这个模型。实际上,作者提出了一个单一、统一的AD进展模型。

其他人则认为这项工作非常令人兴奋。“这是一种可以改变一个领域的论文,”马萨诸塞州总医院的Bernard Hanseeuw告诉Alzforum。“我们知道,不是所有的AD患者都是平等的,他们没有完全相同的症状或轨迹,但他们的模型的力量是,他们可以解释症状和疾病的进展。”

伦敦大学学院乔纳​​森肖特的同意“这是一篇有很多重要见解的伟大论文,”他写信给阿尔佐姆。“From a purely clinical standpoint, they question the existence of ‘typical' AD, reinforce the need for careful clinical phenotyping, and suggest that subtyping may in due course allow for more individualized approaches to patient care and prognostication,” he wrote (comment below).

四个不同的野兽。基于Tau Pet扫描,有广告的人可以分配给四个广告轨迹之一。每个临床不同。它开始的老年人,升级了病理学。[Courtesy Vogel et al., 2021,《自然医学》。]

第一作者Jacob Vogel,在蒙特利尔麦吉尔大学工作的艾伦埃文斯的实验室,利用先前由联合作家亚历山德·伦敦亚历山大杨开发的机器学习算法。年轻人使用过亚型和阶段推断的维持,从近800名较旧志愿者缝合单一MRI扫描。这确定了大脑中的三种时间和空间萎缩模式,每个颞萎缩具有不同的开发广告风险(2018年10月新闻)。实质上,维持从横截面数据中提取的空间模式和纵向预测。

“When I read Alexandra’s paper, I thought ‘Wow, if you have enough individuals to build a model, then you could just take one scan and find not only a person’s subtype, but how far along they are in the disease trajectory,’” Vogel said. But to do this for tau PET, there was a snag: Where to get the massive number of scans needed to create the model? “This is where Oskar’s diplomacy came in,” Vogel quipped.

汉森与共同分享他们的宠物扫描的五个不同队列的领导人合作。数据来自Lund的生物机1;韩孔大学医学院,韩国首尔;狂热的放射性药物,费城;加州大学旧金山;来自Adni(Ossenkoppele等人,2018;Cho等人,2018年;Pontecorvo等人,2019年;La Joie等人,2020年)。

对于发现样本,Vogel共组共有1,143个单独的挥动率扫描。其中,700对于缠结是阴性的,并且被指定为亚型0.从剩余的阳性扫描中,维持预测,四个亚型最能描述神经原纤维缠结进展的时空模式(见上文图像)。它还沿各自的亚型轨迹分配给30个渐进阶段中的一个中的一个。也许违反直觉,严重程度与年龄负相关,这意味着年轻人往往具有更高的病理学。此前已经看到这种关系,暗示当疾病罢工时,它往往更严重(Whitwell等人,2019年;杰克等人,2020年)。

大约12%的扫描不能被分类。这些患者的tau蛋白负担很低,认知能力可能正常。沃格尔说:“一旦人们出现认知障碍,沉积更多的tau蛋白,就更容易对他们进行分型。”

在剩下的时间里,大约33%的人是亚型1.这可能最接近研究人员认为“典型”广告。S1预测与Braak样空间进展的主要突出的缠结曲线图案(参见下图)。其中18%的人分类为S2,缠结主要在榫叶中出现,中间颞叶相对备受净化。维持预测30%的个人是亚型3.在它们中,缠结主要在后枕叶中发育,逐渐向大脑的前部扩展。在19%的群组中作为亚型4出来,缠结在大脑左侧的节奏 - 顶叶皮质中出现并逐渐蔓延到顶部和额叶。

子类型和阶段。维持分配到四个阶段的四个亚型。每次点Doublet都显示左半球的侧向和内侧视图。[Courtesy Vogel et al., 2021 Nature Medicine.]

接下来,作者对BioFinder 2中使用不同tau PET示踪剂RO948扫描的469人的复制样本进行了SuStaIn测试。这一次,他们迫使机器学习算法找到四种子类型。你瞧,它预测的4个亚型中有3个非常类似S1、S2和S3。第四种亚型的时空模式看起来像S4,但奇怪的是,缠结大部分在大脑的右侧,而不是左侧。作者认为,造成这种差异的是小样本量,而不是示踪剂,而S4亚型具有高的左、右显性倾向。这是额颞叶痴呆的一个公认特征,但不是阿尔茨海默氏症。

亚型在临床中如何表现?
S3的每个亚型都有一个症状或人口统计特征,以区别于其他亚型。拥有S1边缘子类型的人整体认知得分相对较高,但记忆力较差。与其他亚型相比,他们的缠结负担更轻,而且携带APOE4等位基因的可能性更大。

另一方面,保留颞内侧的s2携带APOE4的可能性较小。他们更年轻,有更多的缠结,他们的执行功能更弱。只在左侧的S4s也倾向于有更多的整体tau病理,不出所意料的是大部分在他们的大脑左侧。虽然他们的记忆力相对完好,但他们在整体认知和语言方面的得分低于其他组。语言是由大脑左半球处理的。女性不太可能达到S4。

滑溜的亚型斜坡。无论临床诊断如何,对于四个亚型,MMSE的下降率不同。被分类为S3(橙色)的人比S1(蓝色),S2(绿色)或S4(紫色)更慢地下降。S4s最快地恶化。[Courtesy Vogel et al., 2021 Nature Medicine.]

来自最初五个队列的519人的子集有后续扫描。其中,一些亚型0s在扫描1和2之间累积了足够的缠结,现在被固定为四个广告亚型中的一个。在以前分类的S1-S4s中,在随访时维持84%的百分比,表明分期是可重复的和稳定的。为了支持这一点,那些在他们的第一次扫描的置信度上的低信心被归类为那些,因为当一个人的Tau负担仍然很低时,强调分配亚型的难度。

至于临床进展,与其他亚型相比,s3的MMSE评分下降得更慢。无论患者在基线时认知正常,还是已经被诊断为轻度认知障碍或AD,都是如此。s4的情况则相反。他们的MMSE分数比其他任何亚型下降得都快。

维持阶段在s4中也恶化得更快,每年下降约1.73个阶段。s1期和S3s期分别以每年0.78期和0.64期的速率递减;S2为0.45期/年的趋势;

临床医生可以很容易地识别出这些亚型吗?“这会很棘手,”汉森说。“S2是更含的皮质和肢体,并且这种亚型的人往往是年轻,更染成的,而不是常见的,并且相当不太可能成为apoe4阳性。因此,如果您在诊所中看到所有这些,您可能会认为'S2,',但对于其他人来说,这将是难以预测的。“

为什么这些亚型以前没有出现呢?Hanseeuw说,首先,这项研究分析的扫描数量令人印象深刻,使经典的Braak病理分期相形见绌。Braak病理分期最初是基于83份尸检样本(Braak和Braak,1991年)。对于另一个,神经病理学是一种拼写的科学。“Braak仅限于无法查看整个大脑,或使用机器学习,”Hansson说。通常,仅用于尸检的大脑的一个半球用于病理学,这意味着错过单面效果。病理学也受到空间采样和半定量的限制。即便如此,神经病理学家均确定了海马备胎和肢体主要形式的AD,其与MRI的不同萎缩率相关(Murray等人。,2011年;Whitwell等人,2012)。SuStaIn新增加了对全脑空间和时间变化的公正观察。

这一切意味着什么?
研究人员发现,这种分期方案有很多机会改变这一领域。汉森说:“还有很多工作要做。首先,重要的是找出这些亚型是如何临床相关的,例如预后和进展率。我们需要在不同的人群中进行研究。”

更广泛地,未来的研究需要建立这些纠结的亚型如何与阿尔茨海默氏症病理生理学的许多其他方面有关该领域正在探索。对于Eric Reiman,Banner Health,Phoenix,问题包括,“例如,什么帐户占纠结沉积的不同模式?它在多大程度上影响了一个人的表型,与CSF或血浆p-tau的关系以及其他生物标志物测量,他们在生物标志物和临床发作的年龄,他们的临床课程......“(见下面的评论)。

导致不同模式的原因尚不清楚。它们是由于有毒Tau的不同构象,即种子?Michel Goedert,医学研究委员会,剑桥,U.K.,怀疑种子是一样的。来自他和其他团体的Cryo-EM研究表明,来自典型和非典型广告形式的Tau原纤维是一样的(Shi等人,2021年;2017年7月新闻;Falcon等人。,2018年)。

或者这些亚型反映了种子是如何通过大脑连接体传播的?基于这一观点,Hanseeuw认为,亚型甚至可能取决于大脑从童年开始形成的方式。他说:“每个亚型可能是相同的tau病毒株,只是在不同的轨道上。”事实上,Vogel和他的同事们注意到,患有PCA和logopenic PPA的人更有可能在儿童时期有特殊的学习障碍,也许是因为发育差异(2008年2月的新闻;2015年8月的新闻)。

Hanseeuw认为,对于未来的临床试验,该研究将产生影响。“这增加了复杂性。这从来都不容易处理,但最好能意识到这一点,考虑到这一点,并进行更好的试验,”他说。其他人同意了。Schott写道:“对于临床试验人员来说,不同的亚型可能有不同的临床表现、进展速度、扩散模式,也许还有微妙的病理生理学差异,这一事实可能会导致更多针对AD不同阶段和不同亚组的定制临床研究。”Reiman认为这种识别亚型的能力可能会影响试验的设计和规模,并促进tau PET作为一种结果测量的使用。

科学家甚至可能重新分析之前的试验,以了解这四种亚型是如何表现的。沃格尔说:“从生物学的角度来看,如果一种药物对一种亚型更有效,这将是令人兴奋的,但还有很多工作要做。”我们希望该领域的其他人能够看到他们是否能够复制我们的数据,并使用单细胞测序等方法来寻找模式的解释。“汤姆·费根

注释

  1. 肿块或分裂?虽然阿尔茨海默病的疾病通常被认为是晚期,慢慢进展,临床综合征,临床医生长期公认的大量临床异质性。虽然在很大程度上,这可能与其他病理学的共同发生有关,包括血管疾病,TDP43和Lewy Stodies(Boyle等人,2018年),即使是相对“单纯”的AD,也可能表现出不同的表型,包括后皮层萎缩(AD的视觉变异)、logopenic失语症(早期言语障碍),以及罕见的执行/行为障碍AD和皮质基础综合征AD (Graff-Radford等,2021)。这些变异,往往在年轻发病的病例中占过多的比例,与萎缩和tau蛋白沉积的不同模式有关,也可能与不同的流行病学、分子和遗传基础(Graff-Radford等,2021)。

    来自病理学的新兴的证据(Murray等人。,2011年)和神经心理学研究表明,尽管这些临床表型可能是极端的,但即使在所谓的“典型AD”中,也存在实质性的异质性。强大的计算技术如子类型和阶段推理(SuStaIn)的出现,进一步提高了以数据驱动的方式梳理出子类型的能力。SuSTaIn最初应用于MRI和神经心理学数据,将典型的AD病例解析为三种不同的亚型(年轻等,2018年)。

    在这篇最新的论文中,Vogel和他的同事将这种强大的技术应用到tau PET数据的多个队列中,为四种不同亚型的存在提供了证据——边缘、内侧颞区保留、后颞区和外侧颞区变异——每一种亚型都有相关的临床和认知特征,不同的纵向结果,以及tau沉积和扩散的不同预测中心(Vogel等,《自然医学》,出版中)。对于那些对非典型AD感兴趣的人来说,后两种亚型似乎分别与PCA和LPA重叠这一事实特别值得关注;但这些有趣的发现对AD研究领域有着广泛的意义。

    从纯临床的角度来看,他们质疑“典型AD”的存在,强调了谨慎临床表型的必要性,并建议在适当的时候,分型可能允许对患者的护理和预后采取更个体化的方法。从基础科学和临床转译的角度来看,他们证明了简单的一刀切分期模型不能反映AD的复杂性,而是提出了结合年龄、病程和tau蛋白时空分布的更复杂的方案;以这种方式定义和研究亚型可能会为包括选择性脆弱性和传播机制在内的病理机制提供新的见解。对于诊断框架,它们强化了仅仅根据AD病理是否存在来对个体进行分类的(已知的)局限性——甚至在考虑共同病理之前。对于临床试验人员来说,不同的亚型可能有不同的临床表现,进展速度,传播模式,以及病理生理学上的细微差异,这一事实可能会导致更多针对AD不同阶段和不同亚组的定制临床研究。

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  2. 在这项非常出色的工作中,Vogel, Hansson和同事们发现,在大量患有潜在AD病理的个体中,基于tau- pet扫描观察到了四种tau病理的一般模式。这些模式与AD-1失忆/边缘症患者认知能力下降的四种临床/解剖模式密切相关;2) non-amnestic皮质;3)后皮层萎缩;4)少语型失语症。

    一些以前的病理数据,以及最近发表的临床/tau PET数据,强烈表明这些临床模式与大脑特定区域的tau病理存在良好关联,这些区域有助于认知功能下降。这项大型研究强烈证实并扩展了先前的发现,即这些临床模式通常与这些不同模式中的tau蛋白积累很好地对应,并且利用先进的生物统计技术非常好地刻画了这些模式的特征。

    这些发现对于试图更好地理解是什么导致了这些不同的机制模式具有重要意义。此外,在临床试验中,如果它们可以通过tau成像的临床和生物标志物标准被识别,那么确定不同亚型对不同治疗的反应是否不同就很重要。

  3. 这是Vogel和同事的令人印象深刻的工作。它非常支持一系列调查,我们一直在进行,专注于使用数据驱动方法与详细的临床表型相结合的数据驱动方法了解痴呆症中的个体变异性。

    使用TAU-PET扫描的独立分量分析(ICA),我们发现了五种Tau沉积模式(Jones等人,2017)。只有一种模式是“典型的”;其他的是非典型的,与较年轻的发病年龄有关,正如Vogel报道的那样。其中最引人注目的模式之一几乎与与执行功能(即工作记忆)相关的大脑网络相同,我们之前在梅奥诊所衰老研究(Mayo Clinic Study of Aging)中对892名认知正常受试者的功能MRI进行数据驱动分析时发现了这种模式。Jones等人,2012)。

    在功能性MRI数据中观察到这个网络之后,我们开始注意到同样的模式在FDG-PET扫描中我们在临床实践中看到的患者。这些人比典型的阿尔茨海默氏症患者年轻,有与工作记忆功能障碍相关的显著临床特征。他们的海马体也没有明显萎缩。很明显,这些引人注目的病例是主导和早期执行功能障碍作为定义性临床特征的主题的变体。然后,我们定义了渐进性执行障碍综合征的临床结构,并在最近的一篇手稿(汤利等人,2020年)。需要强调的是,我们只关注有AD生物标志物证据的个体,但其他退行性疾病可表现为进行性执行障碍综合征(琼斯,2020)。

    这些AD生物标记阳性的个体符合我们的进行性执行障碍综合征的标准,具有与Vogel及其同事描述的“S2变异”完全相同的特征。他们的海马萎缩更少,起病年龄更小,apoe4阳性的可能性更小,磁共振成像、FDG-PET和tau-PET多模态成像显示顶叶-额叶大脑区域受损伤更大。我们还进行了详细的尸检研究,结果显示这些病例都有病理定义的海马保留AD (Murray等人。,2011年)。我们还使用Tau-Pet和基于临床特征的子类别的分层聚类观察了这些关系(Lowe等人,2018年)。

    我们最近还对492名AD患者进行了一项数据驱动分析,发现成像异质性可以用一种我们称之为“整体功能状态空间”(Global Functional State Space)的低维多面体来解释(Jones等人,2020年)。执行障碍型AD患者,或“S2变异”,表现出与执行功能相关的GFSS的极端部分功能障碍,进一步证实了执行障碍型AD的临床结构。

    我们还发现,所有退行性痴呆症综合征都存在于连续素,特别是由GFSS索引,不同的表型占据这种景观的极端。

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  4. 本研究利用了来自临床前、MCI和痴呆阶段的大量研究参与者的横断面tau PET和相关数据。它使用了一种机器学习算法来描述四种tau-tangle负担的空间模式,并探索这些模式在多大程度上与认知特征的模式和严重程度、APOE4等位基因的存在或不存在,以及包括性别在内的人口统计学特征相关。作者提出了临床过程和随后的tau-tangle沉积的含义。这项研究支持了较小的tau PET研究的建议,即与神经心理学研究和Braak阶段的建议相比,tau缠结沉积的模式更具异质性和个体变量。

    这项研究提出了许多有趣的问题,这些问题可能会在未来的研究中得到验证或证实。例如,是什么导致了不同的tau-tangle沉积模式?它在多大程度上影响了一个人的表型?它与脑脊液或血浆p-tau或其他生物标记物测量,与生物标记物年龄和临床发病或临床病程有什么关系?它是如何与病理生理进展相适应的,或对正在开发的疾病修正治疗的不同反应?这些模式在多大程度上与APOE变异、其他遗传和非遗传风险和保护因素有关?这些发现对临床试验的规模和设计、参与者的充实或分层、tau PET图像的分析以及它们作为试验终点的作用有什么影响?

    我祝贺作者们的创新和深思熟虑的努力以及对该领域的重要贡献,我期待看到该领域可以利用这些发现进一步推进对抗AD的斗争的方法。

  5. 近30年来,通过对后皮层萎缩和原发性进行性失语症(PPA) (Mesulam 1982;Mesulam和Weintraub,1992年;Gefen等人,2012;Rogalski等,2016年;Hof等人,1993;Hof等人,1997;Jagust等人。,1990年)。

    在大约40%的情况下,PPA的渐进和相对分离的语言损伤与AD神经病理学相关。与典型的Amnestic形式的AD(DAT-AD)相比,引起PPA(PPA-AD)的AD形式的特征在于语言显性(通常为左)半球的不对称皮质萎缩,左侧占神经纤维缠结的左侧占优势(nft),与apoe4的关联作为危险因素,肢体TDP-43的较小频率,以及对家族性诵读的更近的联系(Mesulam等人,2021年)。在某些情况下,语言皮质具有比边缘区更多的非功能性脑损伤,但在其他情况下,即使内侧颞叶非功能性脑损伤密度处于Braak 5-6阶段,皮质与边缘非功能性脑损伤的比例仍在增加。只有少数PPA-AD病例是“海马保留”(Murray等人。,2011年),但大多数NFT密度向左不对称(Gefen等人,2012;Mesulam等人,2021年)。值得注意的是,即使在Braak 5-6阶段尸检显示典型的NFT密度(Mesulam等人,2021年)。

    Vogel等人分析了令人瞠目结舌的2324张tau PET扫描,以及复杂的SuStaIn分析,为AD的异质性提供了高科技的确认。这种方法的美妙之处在于它有潜在的能力来绘制同向病变,从而在疾病过程的早期非功能性ft分布。然而,虽然这消除了基于死后分析的回顾性临床病理推断的问题,但成像方式缺乏定量显微镜的精确性。记住nft有复杂的生命周期也是很重要的。它们以细胞内成对的螺旋丝(phf)的形式出现,破坏形成它们的神经元,并作为丢失神经元的细胞外墓碑保留下来。tau PET配体是否能穿透细胞并在PHF阶段识别新生的NFT,还是仅与墓碑结合?更好地理解细胞相关的PET配体将提高通过这些壮观的分子成像模式获得的信息的价值。

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  6. Vogel等人。发现了基于Tau Pet扫描的Tau Pathology的四种模式。这种模式类似于我们最近提出的那个模式,建议广告的四个主要亚型:

    (1)典型AD:频率约55%,海马和联想皮层tau NFT计数平衡;多畴的遗忘综合征;较低的最终MMSE分数;枕叶皮质Aβ负荷高,颞中、顶叶皮质Aβ负荷低;WMHs负担高;频繁的创新艺人经纪公司;APOE4基因型频繁,Lewy和TDP-43共同病理增加。

    (2)海马保留AD:相对频率17%;新皮层tau NFT初步计数;皮质萎缩率较高;年轻的开始/死亡;男性性;nonamnestic综合症;更快的疾病进展;最激进的形式;高认知储备;APOE4底片。, low burden of WMHs; marked Aβ PET binding in frontal & parietal cortex; less frequent Lewy & TDP-43 co-pathologies.

    (3)边缘主导性AD:相对频率为21%;tau NFT主要在海马中计数;内侧颞叶萎缩较严重;发病/死亡年龄较大;女性性;遗忘综合征;疾病进展缓慢;在额叶和顶叶皮层有更大的Aβ PET结合;如果是WMHs,则负担更高;重载的认知储备; frequent APOE4 and MAPT H1H1 genotypes; hippocampal sclerosis; frequent TDP-43 co-pathology; less CAA, but more hypertensive angiopathy.

    (4)轻度萎缩AD:相对频率为17%;脑灰质无萎缩或轻度萎缩;发病年龄中等;皮质tau病理强度较低,但Aβ存在;顶叶皮层代谢减少;低教育水平/认知储备;缓慢的进展速度;可能存在CAA,但小血管病变增加。

    建议,类型4对类型2进行进展,然后键入1,因为可以在1型方面键入3,但类型2可以直接进展到类型1。

    这四种类型似乎并不相同,但在许多方面与Vogel等人所描述的相似。此外,我们应该强调的是,只有大约40% - 42%的AD病理患者是“纯”AD类型,而其他所有患者都因其他共同病理而变得复杂。

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  7. 我们要祝贺Vogel和他的同事们的有趣的文章,他们在一个大型的tau PET数据集中证实了四种AD亚型的存在,这些亚型在神经病理学和MRI研究以及临床实践中都是众所周知的。

    在我们从2020年开始的系统回顾中,我们预测tau PET的分型将提供重要的数据,以理解在尸检中发现的AD亚型的生活轨迹(费雷拉等,2020年)。在过去的三年里,有几项研究讨论了这个话题,包括一项来自我们自己实验室的研究,以及Vogel和他的同事(Whitwell等人,2018;Charil等人,2019年;Jeon等人,2019年;Ossenkopelle等,2020年;Mohanty等人,2020年)。所有这些研究的共同之处在于,受试者之间的tau蛋白PET结合存在变异,这些变异大致可分为显著皮层tau蛋白、显著颞内侧tau蛋白和典型AD亚型。

    在我们看来,Vogel和他的同事们最大的贡献是在几个方向上扩展了这个话题。首先,他们采用了一种名为SuStaIn的数据驱动方法。在这方面,重要的是要丰富现有的文献,以评估不同的子分型方法之间的收敛性,是否它们是数据驱动的(Whitwell等人,2018;Jeon等人,2019年;Vogel等人。,2021CHaril等,2019年;Ossenkopelle等,2020年;Mohanty等人,2020年),由于亚型方法之间的协议目前低(Mohanty等人,2020年)。其次,作者在这种研究中评估了最大的队列,包括443个Tau-Pet阳性个体,以及使用第二个Tau示踪剂的独立队列的469个个人的验证。第三,维持方法似乎是最接近的,我们今天可以了解Tau传播的轨迹。

    我们现在应该忘记典型的老年痴呆症吗?在我们看来,沃格尔及其同事的研究并不这么认为。作者很好地显示了在一个队列中,典型的AD是最常见的tau蛋白分布模式的tau蛋白PET结合在受试者之间的可变性。在我们看来,除了MTL-sparing AD亚型(17%)外,研究中的所有其他亚型都代表了典型AD的变异。我们同意,在早期的可持续发展阶段似乎没有出现成熟的典型AD。这可能是由于在他们的队列中有很大比例的认知未受损的受试者。尽管如此,在后期维持阶段,所有四种亚型都汇聚成典型的AD。

    剩下的问题是,这些亚型的轨迹的潜在机制是什么?Vogel等人。让我们更接近答案,但是谜团无法使用诸如维持等横断面方法来解决。迄今为止,已经开发出一种用于纵向聚类的方法,表明许多受试者在晚期疾病阶段(Poulakis等,2021,印刷中)的典型广告会聚到典型的广告中。纵向聚类方法克服了当疾病的进步时受试者留在相同亚型中的假设,这是不现实的,但是由维持(杨等人,2021,在压力下)。

    我们认为强调IWG小组最近的建议很重要,即AD诊断仅限于具有AD生物标记阳性和特定AD表型(Dubois等人,2021年)。因此,目前的调查结果应考虑到这一点。

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  8. 这是由Jake Vogel和Oskar Hansson集团领导的令人印象深刻的论文,清楚地表明Tau病理的空间模式比俗称更为异质。In the to-date largest tau-PET sample of 1,612 individuals, they show four relatively common subtypes of tau pathology distribution (i.e., limbic-predominant, MTL sparing, posterior and lateral temporal), thereby questioning the concept of “typical” Alzheimer’s disease. Importantly, these subtypes are not only characterized by heterogeneous tau pathology distribution but also by different clinical characteristics, cognitive profiles, and progression rates, together supporting the view that the spatial distribution and spread of tau pathology is a key driver of clinical AD phenotypes.

    本文的主要发现与先前的后期和TAU-PET研究相匹配,表明TAU病理学模式可以显着偏离典型的Brauk - 分期方案,如早期发作广告或罕见的临床ad变体所述,包括LogopenciC初级进展失语症,后皮质萎缩或染料症广告(Murray等人。,2011年;Ossenkoppele等人,2016;Scholl等人。,2017年;Sintiin等,2019年;汤利等人,2020年)。同样,我们和其他人以前在ADNI样品中的TAU-PET模式中报道了相当大的异质性,具有特定于亚型的TAU传播模式(Jones等人,2017;Franzmeier等人,2020年)。

    虽然非典型性的tau分布以前被认为是相对罕见的,但目前研究中使用的大样本清楚地表明,实际上tau亚型是相对常见的,即每个亚型在18- 33%之间,而罕见的临床AD变异(如PCA)可能只是这些常见tau亚型的“极端”变异。这一观点与AD作为一种谱系障碍的框架非常吻合,在这个框架中,AD的主要病理可以分布在不同的神经元网络上,从而导致不同类型的认知症状和表型Jones等人,2020年)。

    目前的结果是临床上重要的,因为TAU病理学的异质性可能有助于临床试验,以确定患者定制的临床和神经影像元终点,这可能会增加其对检测治疗效果的敏感性,如前所述(Franzmeier等人,2020年)。tau- pet亚型在诊断和预后方面的启发式价值取决于与tau病理和认知特征的亚型间变异性相比,亚型内变异性的程度。然而,目前的工作意味着朝着疾病轨迹的个体化预测迈出了一大步。

    此外,这项工作将作为未来研究的起点,以调查不同Tau轨迹的起源,包括发展易感性(Rogalski等人,2008;Miller等人,2019年)或区域漏洞(Grothe等,2018年)和它们所产生的广告表型。

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  9. 在这项重要而有力的tau蛋白PET研究中,Vogel, Hansson和同事们利用机器学习发现了四种不同的tau蛋白沉积模式。有这些模式的个体在临床实践中有不同的认知概况,这支持了他们的发现的临床相关性。这些现象学的发现支持了先前的研究,表明tau蛋白沉积在个体中占主导地位的区域存在异质性,并提出了有待后续研究解决的重要问题,包括与疾病进展机制相关的问题(例如,是什么导致了这些不同的沉积模式(机械)和临床试验设计。使用flortaucipir (FTP) PET在感兴趣区域摄取作为替代的试验应该考虑个体可能遵循的不同tau轨迹,以尽量减少区域tau沉积速率的个体间差异。如果个人的tau积累模式没有被所选的ROI很好地捕获,复合ROI中tau积累的适度比率很容易与治疗效果相混淆。

    值得注意的是,众所周知,由于对缠结和脱靶结合的敏感性不同,不同的tau PET示踪剂显示不同的沉积模式。FTP反复显示了与Braak期不太相容的tau积累模式。另一方面,其他示踪剂可能显示出与Braak及其同事提出的模式更相似的积累模式。由于不能从结果中排除脱靶结合等因素,最好使用不同的技术重复他们的发现。使用RO948对他们的结果进行部分复制,极大地支持了他们的发现,但RO948亚型与FTP亚型存在一些差异的事实,强调了未来研究的重要性,旨在完善所提出的“亚型”。

    这项研究无疑是对该领域的一个非常重要的贡献,并为后续旨在复制和完善这些非常重要的发现的研究铺平了道路。

  10. Vogel及其同事的文章指出,阿尔茨海默病(AD)存在四种时空模式,每种模式的患病率在18- 33%之间。这里应用的维持方法的优雅之处在于这些发现完全是由数据驱动的,而不是先验由临床诊断定义。在一个使用不同的PET配体的独立队列中进行复制,加强了研究结果的稳健性。

    与阿尔茨海默病精脑病理研究比较(Murray等人。,2011年),这体内,数据驱动分类原则上证实了Murray等人所描述的三种亚型,并将“典型AD”组分为AD的后变型和侧向时间变型。这些亚型与AD最常见的不典型临床表现,即原发性进行性失语症(LV PPA)的后皮层萎缩和logopenic变异型相一致。在临床中,非典型AD变体中阳性淀粉样生物标记物(PET或CSF)的存在,长期以来一直是为特定患者(Mesulam等人,2019年;Schaeverbeke等人,2017年)。因此,Vogel等的研究结果将有助于提高AD及其亚型的临床诊断,并建立更个体化的治疗策略。

    然而,共同病理不应被遗忘。除了以tau蛋白为基础的亚分类,神经病理学家描述了AD中共存的其他病理,特别是脑淀粉样血管病(CAA)、α-synuclein和TDP-43病理(最近被描述为LATE-NC) (约瑟夫等人,2016年;Thal等人,2003年;托莱多等人,2016)。在这里,这些共同病理与淀粉样蛋白-β和/或tau病理的相互作用已被报道,包括与朊蛋白(Gomes等人,2019年;spire - jones等人,2017年;Tomé等,2021年)。这表明这些病理有助于老年人痴呆的临床表现,并可能影响tau-PET示踪剂的结合模式。毛细管CAA先前已被确定为一种独特类型的AD,与存在APOEε4等位基因(Thal等,2010年),这可能与Vogel等人显示的边缘型相对应,因为该亚型也与APOEε4。除此之外,通过关注病变的形态(joseph等人,2019年)和TDP-43磷酸化模式(Tomé等人。,2020年),已在AD病例中鉴定出不同的TDP-43神经病理学模式。

    然后,问题是如何以及如何以及如何以及如何以及它们的分布与Vogel和同事所识别的四个亚型相关。超越Tau时,是潜在的神经病理学图片可能的预测吗?

    然而,需要考虑的是:Tau PET只检测到神经病理学观察到的Tau病理的一小部分,这通常局限于Braak神经原纤维缠结(NFT)的第五和第六阶段(Soleimani-Meigooni等人,2020年)。因此,Vogel等人报道的模式仅限于那些可能已经出现(几乎)成熟的与Braak NFT期相关的tau病理神经病理图像的病例。然而,神经病理亚型的定义默里et al。在Braak NFT阶段之间不存在差异。这表明,在我们看来,这些AD亚型并不挑战tau病理的神经病理分期,而是在其上增加了特定的亚型,这主要可以在潜在tau病理的晚期被诊断。当关注需要临床前AD诊断的预防策略时,基于tau-PET的分型可能帮助较少。

    总体而言,本研究可能对分层对临床试验进行分层患者进行重要影响,以便找到有资格获得给定治疗策略的患者的适当亚组。然而,可能从这些亚型策略中错过了临床前阶段。未来的工作需要专注于在这些广告亚型中的共同病理学贡献,以允许在临床试验中进行适当的分层。

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参考

新闻引用

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  3. 原发性进行性失语症学习障碍指向早期易感性
  4. 儿童期大脑发育是否为痴呆奠定了基础?

纸条引文

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主要论文

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