在6月15日,由Ido Amit和Michal Schwartz领导的科学家们在以色列的韦霍维多韦斯科科学研究所,报告了模型中阿尔茨海默病病理学的大脑中数千种单独的免疫细胞的分子签名。使用单细胞转录组学,它们识别围绕斑块的微胶质细胞的特定子集。细胞表达破裂脂质并吞噬Aβ沉积物的蛋白质。这些疾病相关的微胶质细胞(DAM)的激活,其可能发生在两个阶段,需要TREM2,这是AD的风险基因。

科学家们一直在努力弄清楚如何对阿尔茨海默和其他神经退行性疾病有贡献的免疫细胞是如何促成的。它们受到可用方法的限制,特别是使用通常表达细胞表面标记物分离和分析细胞。“现在我们有单细胞RNA测序技术,使我们能够以单细胞水平以无偏见的方式看待这些免疫细胞,”加州斯坦福大学特里斯坦李斯坦李斯坦,李富斯坦,他不参与研究。他说,出现了什么是个体细胞状态的清晰画面。“这就像使用一个新的显微镜获得更高的分辨率,”德国弗赖堡大学Marco Prinz说。“以前不可能分析小胶质细胞的亚群。”

单细胞免疫阵列:随机邻居嵌入(SNE)允许在两个维度(DIM1和DIM2)中绘制转录组合关系。点越近,转录om也越相似。在5xFAD小鼠的免疫细胞中,休息的小胶质细胞(黄云)是最丰富的,但两个独特的子集在患病的大脑中出现(橙色和红色)。[Cell,Keren-Shaul等。2017.]

使用细胞表面标记物分离小胶质细胞聚集在一起,而不捕获它们的多样性。为了克服这一问题,Amit的团队一直致力于应用单细胞RNA测序Matcovitch-Natan等人,2016)。阿米特在给阿尔茨论坛(Alzforum)的信中写道,这个想法是为了识别细胞亚型的分子特征。

第一作者Hadas Keren-Shaul和他的同事使用单细胞RNA-Seq比较了野生型和野生型小鼠的小胶质细胞5xFAD.动物,表达五个家族性广告突变。这些小鼠在两个月大的年龄延伸的斑块,随后是六个月的神经元损失和认知缺陷。从后期组和年龄匹配的对照,研究人员通过捕获表达免疫标志物CD45 +的人来首先从整个脑组织中分离细胞。将单个细胞放入单独的孔中并从每个细胞中排序并测序信使RNA(mRNA)。这给了他们用于组细胞的RNA指纹,并针对患病和健康状态之间的定位差异。

科学家们发现了10种不同的免疫细胞亚型,包括单核细胞、血管周围的巨噬细胞和多种淋巴细胞。到目前为止,在患病和健康小鼠中,数量最多的是静息状态(即稳态)小胶质细胞。研究人员称这些为I组(见上图)。患病小鼠还具有健康小鼠所没有的另外两个小亚群- II和iii。这些疾病相关的小胶质细胞(简称DAMs)与I组小胶质细胞的不同之处是,它们抑制了某些稳态基因的表达,如CX3CR1和TMEM119,并激活了脂质代谢和吞噬基因,如CST7和AD风险基因APOE和LPL。他们还表达了其他更高水平的ad相关基因,包括CTSD、TYROBP和TREM2。II组细胞表达了许多与III组小胶质细胞相同的基因,除了吞噬细胞外,提示它们可能是I组和III组之间的中介。令李惊讶的是,作者们没有发现炎症分子(如细胞因子)的表达发生变化,而这些分子与活化的小胶质细胞有关。

看大坝如何应对疾病,科学家分离出5xFAD小鼠的细胞,三,六个月和八个月。在斑块发作之前,几乎所有在皮质中的小胶质细胞都处于稳态状态,即I.E.S组。在三个月内,II组细胞出现,八个月,第III组细胞占主导地位。坝体没有出现在小脑中,这些小鼠中没有Aβ沉积。

大坝牌匾。小鼠脑表达CD11C(绿色)中围绕Aβ斑块(灰色)的微胶质细胞(红色),疾病相关的小胶质细胞标记。[Cell,Keren-Shaul等。2017.]

为了确定dam在皮质中的位置,研究人员用斑块和CD11c标记大脑切片来识别免疫细胞,然后使用单分子荧光原位杂交(smFISH)来标记与dam相关的基因,如CSF1和LPL。分析显示,水坝集中在Aβ斑块周围(见上图)。此外,它们内部含有Aβ粒子。AD患者的死后大脑切片也含有斑块周围的dam相关基因LPL阳性的小胶质细胞。有趣的是,在脊髓中也有MSOD1(G93A)ALS的小鼠模型,表明它们清除一般抗蛋白酶耐药蛋白,而不仅仅是Aβ,写了作者。大坝出现在非常古老的野生型小鼠中,虽然少于患病的小鼠。

什么触发了稳态微胶质的转变为水坝?研究人员涉嫌广告风险基因TREM2。缺乏TREM2的5xFAD小鼠无III组dam。相反,大量的小胶质细胞似乎停滞在中间组II状态。“这是最令人兴奋的部分,”施瓦茨告诉阿尔茨论坛。“这意味着TREM2对于这些小胶质细胞从正常状态过渡到具有强大的吞噬活性至关重要。”她不确定是什么触发了小胶质细胞进入中间阶段。

工作适合数据,表明微胶质细胞需要trem2如果它们是环绕和吃斑块(Wang等人。,2015年;2017年5月的新闻)。这也与这些细胞在遇到斑块时变得极度活跃并上调某些基因的报道相吻合Yin等人,2017;Kamphuis等人。,2016年)。施瓦茨说,以色列研究人员计划对人类大脑的死后组织进行同样的单细胞分析,以寻找AD组织中的dam。

“这项工作证实,这些小胶质细胞在生物学上与那些均匀分布在脑实质或小脑等未受影响的大脑区域的小胶质细胞不同,”马萨诸塞州剑桥市百健公司(Biogen)的理查德·兰索霍夫(Richard Ransohoff)在阿尔茨论坛(Alzforum)上写道。他推测,在肌萎缩性侧索硬化症和衰老中出现的DAM细胞表明,它们是由改变的大脑稳态非特异性触发的。目前还不清楚ALS模型和衰老过程中的dam样细胞是有害、有益还是中性的。他补充说,破译这种表达表现型的表观遗传学基础将会很有趣。

纽约西奈山医学院的Alison Goate同意,由于这些水坝出现在衰老过程中,它们可能对更普遍的神经元损伤做出反应,而不是蛋白质聚集。如果是这样的话,那么她认为TREM2会增加患其他神经退行性疾病的风险。TREM2与FTLD和ALS有关(Lill等人,2015;2014年2月的新闻)。

在一个相关论文中发表于4月17日在线神经科学,Prinz和第一作者Tuan Leng Tay报道,围绕受损的脑组织迅速分裂的小胶质细胞。他们使用了一款多彩多姿的记者,随机标记着鼠标小胶质细胞红色,蓝色,黄色或绿色。在稳态条件下,相邻的小胶质细胞都闪烁着不同的颜色,表明它们相对稳定,小分裂。然而,在切断面部神经后几天,作者看到了损伤附近相同颜色的微胶质细胞的簇,表明它们是衍生自分割母细胞的克隆。Prinz说,目前尚不清楚巨噬细胞是否招募到该地区外部的CNS损坏,或常驻小胶质细胞划分,以制造更多细胞。他的论文表明后者。prinz假设这些分裂的小胶质细胞周围围绕Aβ斑块活跃,并且可能在AMIT学习中描述的那个水坝 - Gwyneth Dickey Zakaib

注释

  1. 这里有真正的兴趣点,避免退步并考虑使用优雅的SCRNA-SEQ和计算建模方法检测到的内容是可能的。在第一近似下,调查人员似乎已经重新发现并表达 - 突出的斑块相关的巨噬细胞(其视图中衍生自微胶质细胞),其在初始病理描述中已知在AD中。有什么兴趣和挑衅性的是,他们通过识别通过表达分析定义的子组,随后将该子集本地定位为斑块周围的巨噬细胞。

    这项工作证实了这些细胞在生物学上不同于那些通过实质或未受影响的大脑区域(如小脑)的细胞。斑块相关巨噬细胞表达谱的时间解析表明,它是分阶段出现的,首先伴随着抑制小胶质细胞表型的调节因子,如Cx3cr1,然后通过TREM2和TyroBP/DAP12信号介导。

    至关重要的尚未解决的问题(由物品的头衔而且非常积极地阐明,但仍然至关重要的是至关重要的,并且未解决)涉及这些微胶质细胞的拟议保护功能。通过有效的抗淀粉样蛋白被动免疫诱导斑块相关的巨噬细胞(塞维尼亚等人。,2016年),并被完美地证明可以限制附近的神经炎病理(Condello等人。,2015年),通过CX3CR1的遗传破坏增强的功能。Amit和同事记录CX3CR1的病理生理学下调途中对坝上表型,一个真正的兴趣。但是,CX3CR1缺陷细胞在斑块间隙中的效率(Liu等人,2010;李等人。,2010年)绝不应被解释为表明它们一致有益的性质:在tau蛋白病理模型中,突变tau蛋白表达不复杂,Cx3cr1缺失显著恶化了病理和认知(Bhaskar等人。,2010年)。因此,这些局部局部细胞可以被认为是在广告的初始阶段中发挥高度时间限制的有益功能,但随后可能变得有害。一个突出的必然结果:在目标病理过程的客观生物标志物所定义的情况下,应准确定时的作者术语“检查点”治疗的应用。

    目前的研究报告开设其他问题和研究途径:

    1. 这些DAM细胞(写这个词很有趣)出现在其他环境中,包括衰老和SOD1-G93A突变小鼠。这一观察结果表明,DAM表达表型是非特异性的由改变的大脑稳态触发的。在肌萎缩性侧索硬化症模型(或疾病)和衰老过程中,dam样细胞是否发挥了有害、有益或中性的作用,这仍然是完全推测的。这种表达表现型的(可能的)表观遗传学基础将有相当大的兴趣去破译。
    2. 未指定对照动物的遗传背景。这5xFAD.模型在混合背景下,因此确定在这里报告的观察结果有什么关系与应变背景有所重要。类似地,未报道小鼠的性别(在方法部分中,微胶质细胞的性别二晶体可能在定义转录型材中起着重要作用。两性都需要详细描述。
    3. CD11C + MICROGLIA先前详细描述了形态和定位(Prodinger等人,2011)。了解健康脑中坝细胞和CD11c +微胶质细胞之间的关系将是有用的。
    4. 作者提出,P2Y12的下调可能是能够获得坝表型的生理适应。与CX3CR1的情况相比,尚未介绍P2Y12下游转录调控的证据。相反,这种嘌呤能受体的丧失将使小胶质细胞“盲”与ATP信号传导,并且可能对其生理和伤口限制功能有害(Abiega等人。,2016年;达瓦斯等人。,2005年)。这些病变包括AD特征性的微血管出血(lou等,2016年)。
    5. 值得注意的是,CSF-soluble TREM2在显性遗传AD (Suárez-Calvet等,2016),并证实随着脑脊液淀粉样蛋白和tau病理标志物的增加而增加。由于sTREM2从膜相关形式脱落,这些数据表明,在人类AD的致病级联中,tre2的上调出现相对较晚,增加了DAM表型是否与临床前AD病理反应有关的不确定性,这是目前治疗努力的主要焦点(Sperling等人,2013)。

    总之,坝细胞似乎构成了微胶质细胞的不同响应,以涉及改变的CNS稳态的各种状态。本报告提供了初步表征并指向表型的顺序获取。他们的调节和疾病状态的活动,良好或生病,仍然是未定义的。

    参考:

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  2. Keren-Shaul等人的工作。提供了一个非常引人注目的演示,即微血花症在慢性疾病的背景下激活,并且可能是老化,似乎在简单的“数码开/关”状态下似乎没有操作。涉及过渡状态,这些可能也批判性地参与脑病理。据我所知,这是第一次为微胶质描述了这种“转型”状态,至少以这种综合的方式描述了。我还认为这里的数据证明了M1-M2的微胶质细胞(或巨噬细胞)激活的范例的限制。如目前的工作所示,小胶质细胞是令人难以置信的塑料电池,并且这种简单范式的可塑性质量很差。因此,目前的作品有助于显着优化脑中微胶质细胞活化表型的概念化。

    此外,似乎在从群体III型表型或坝状态的簇II的微胶质植物过渡到微血花细胞的转变中的重要作用。在人类阿尔茨海默病的疾病中,Trem2函数似乎是保护性的R47H突变,这导致Trem2的功能丧失,促进广告的发展(Guerreiro等人,2013)。小鼠的TREM2功能丧失研究证实了人类的数据(Wang等人。,2016年)。

    Keren-Shaul等人结合这些研究/观察,提出了DAM状态具有神经保护作用的假设。对于作者来说,这将是非常有用的信息,表明在他们的AD模型中缺少TREM2如何影响小鼠的认知功能。尽管如此,我认为这个假设是合理的。因此,trep2的一个关键作用可能是促进小胶质细胞激活的整体状态,使这些细胞发挥更好的功能,帮助抵消与AD相关的疾病机制。

    这种微胶束激活功能的Trem2的触发器仍未得到很好的理解,但有证据表明,脂质生物学的脂质和/或蛋白质如apoe可能具有作用(Wang等人。,2015年;Yeh等,2016年)。此外,它是关于坝状态有助于微胶质细胞阻止广告的局面是什么?Keren-Shaul等。注意,与坝态相关的许多基因与溶酶体/吞噬作用和脂质代谢有关。因此,这项研究的另一个非常重要的贡献是它“提名”的基因,其活动可能对该水坝保护状态至关重要。这应该证明对广告研究界非常有益。最后,需要研究坝状态是否促进或诱导药理学上。

    一些优秀的积分仍然存在。首先,将串联I小胶质细胞触发到簇II表型的分子机制仍然未知。这是作者提出的一点,以及我们在2017年仍然缺乏强大答案的观点。有趣的是,来自多项研究的一些证据表明I类型的干扰素信号可以在游戏中。Keren-Shaul等人的外围结果之一。是坝也存在于较老小鼠的大脑中(图S4e)。此外,通过米科尔施瓦茨和IDO Amit组的先前研究表明,随机型干扰素信号传导的增加,衰老在大脑中有关(Baruch等人。,2014年)。然而,后一项研究并没有研究小胶质细胞是如何与这种反应相结合的。尽管如此,将当前的研究放在前一个研究的背景下,我们很容易假设小胶质细胞从簇I状态到簇II和簇III状态的转变可能至少部分是由I型干扰素信号驱动的。这是一个相对简单的假设,我们预计在不久的将来它将成为研究的重点。

    最后,有一些原因认为大坝也可能在广告中的人类大脑中看到。一方面,来自Keren-Shaul等人的初步证据。在LPL mRNA表达上,在小鼠坝中诱导,并且在人脑中患有与老年斑块相关的小胶质细胞,令人鼓舞。It is also important to highlight recent work by Erik Boddeke’s group at University of Groningen, which reported that senile plaque-associated microglia in the brains of individuals diagnosed with AD expressed high levels of APOE, AXL, TREM2, and TYROBP, which were all components of clusters II and/or DAM microglia (Yin等人,2017)。最后,加州大学圣地亚哥分校的Christopher Glass实验室最近对人类小胶质细胞的研究表明,在小鼠小胶质细胞中指定基因表达的关键信号通路在人类小胶质细胞中相对保守(Gosselin等人,2017)。

    因此,肯定有一些早期证据表明,小鼠DAM表型可能与人类AD小胶质细胞相关,但这些相似性的全部范围需要彻底调查。鉴于过去10年来我们在了解小胶质细胞生物学方面取得的巨大进展,我们希望在不久的将来我们也能找到这个关键问题的答案。

    参考:

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  3. Keren-Shaul等人报道的DAM小胶质细胞与“黑色小胶质细胞”有一些共同的标记,这是我们最近在超微结构水平上描述的一种表型(Bisht等人,2016年)。Dark microglia are rarely present under steady-state conditions, in the hippocampus, cerebral cortex, amygdala, and hypothalamus, but become prevalent upon chronic stress, aging, fractalkine signaling deficiency (CX3CR1 KOs), and in the APP-PS1 model of Alzheimer’s disease.

    与DAM小胶质细胞相反,深色小胶质细胞CX3CR1的表达减少(以及IBA1的表达也减少),并且没有发现与P2RY12共定位。当Aβ te与Aβ斑块相结合时,它们对CD11b、4D4和TREM2呈强阳性(但对CD11c免疫em不阳性)。除了吞噬Aβ(我们经常观察到的吞噬)外,黑色小胶质细胞在突触上表现得非常活跃,甚至比正常小胶质细胞更活跃,这表明它们在神经元回路的病理/创伤重构中具有重要意义。

    关于DAM小胶质细胞,我同意David Gosselin的观点,通过进行行为实验来确定它们对认知功能的影响是极其重要的。

    参考:

    暗微胶质细胞:主要与病理状态相关的新表型峡谷。64年5月,2016(5):826 - 39。2016年2月5日PubMed

  4. 存在的斑块相关的小胶质细胞作为一个独特的分子实体已经被Elly Hol和Javier Vitorica的实验室记录。这篇文章是一篇非常优雅的小胶质细胞亚型的解剖和分析,但没有证据表明DAM小胶质细胞吞噬斑块或限制神经退行性变,这分别在Alzforum的文章标题和文章本身。显然,小鼠有大量的斑块。

    我的观点是Dam Microclia可能代表静腔MICROGLIA的适应性反应,这在过量的Aβ存在下,遭受表型裂口,使得来自巨噬细胞前体的缺血性途径以异常的方式激活。所得局部微胶质细胞可能是缺乏神经元电路的调节的缺陷的微胶质,以及没有能力有效吞噬斑块的能力的缺陷巨噬细胞。

    关于TREM2在小胶质细胞表型转化中的作用,我发现Haass实验室最近的一些研究很有目标,这些研究显示了TREM2突变引起的FTD模型中小胶质细胞运动的改变。我推测受损的小胶质细胞监视可能会改变突触规模,从而导致神经元过度兴奋和随后的“燃烧”,这可能解释了小鼠大脑代谢的显著下降。

    我们最近发表了一个关于修订“神经引发炎症”的概念的意见作品:Masgrau等,2017年

    参考:

    我们应该停止说“神经胶质”和“神经炎症”吗?趋势Mol Med.。2017年6月23日:23(6):486-500。EPUB 2017年5月9日PubMed

  5. 我们感谢Richard Ransohoff富有洞察力的评论。我们要澄清几点:

    1.事实上,从最初的病理描述开始,斑块相关的巨噬细胞已经在AD中被发现。然而,这是第一个用精确的分子术语描述与疾病相关的小胶质细胞群的研究。在过去的十年中,对这些细胞的鉴定将整个动物园的不同髓系种群分类,这样就忽略了在DAM中发挥作用的重要途径和基因,而将不准确的(有时是有害的)功能归于这些细胞。我们相信,我们所描述的细胞和途径是推动该领域向前发展的重要基石。

    2.对照小鼠的遗传背景与5xFAD.。它们被饲养在相同的设施和笼子里,以避免任何不相关的基因或环境影响。我们完全同意两性都需要详细描述。我们在图例和方法部分报告了小鼠的性别。我们的结论是基于30多只独立复制的雄性和雌性小鼠的单细胞图谱。从图1b中可以看出,年龄匹配的5xFAD女性的DAM细胞比男性略多。

    3.我们在六个月的六个月内,我们不识别健康小鼠的任何坝细胞,至少是我们概况的决议。重要的是要注意,虽然所有坝细胞都是CD11C +,但阿尔茨海默氏病大脑中的许多CD11C +细胞都不是大坝。这可能导致造物结果,如在这些细胞群体混合物上报道的许多论文中所见。例如,参见下图绘制CD11C强度(用单个单元格级别的索引排序测量)和DAM程序。

    左,散点图显示CD11c的平均DAM转录程序和指数分选强度的相关性。右,来自野生型和AD小鼠的CD11b+细胞的tSNE图。如图a所示,所有的DAM细胞(红色)显示高水平的CD11c (3.5E3),但并不是所有的CD11c细胞都是DAM。

    4.关于阿尔佐姆新闻文章中的陈述的说明“这种表达表型的表言基础将具有相当大的兴趣。”我们在论文中展示了大坝和稳态小胶质细胞的表观遗传曲线几乎是相同的(S2F和S2G)。专注于大坝特异性基因,我们观察到微胶质细胞和大坝中的活性H3K4ME2区,表明DAM程序已经灌注在稳态小胶质细胞(图S2F和S2G)中。这一发现符合我们WT和Trem2 Ko的单细胞分析。大坝计划受到微胶质植物和监管的高度预期;这些不是在面对神经元损伤时失去控制的细胞。

    5.发现胶质细胞周围的斑块是脑血肿的小胶质细胞,而不是骨髓衍生的巨噬细胞,通过最近的两种明确的广告模型,包括近期曲目的实验,包括在我们的研究中提出的曲线化实验。大坝的详细分子表征和两个阶段强烈支持这些研究,将这些细胞从常规的巨噬细胞上设置。实际上,先前的尝试基于细胞标记物的斑块周围表征骨髓细胞的特征已经产生了关于Trem2表达骨髓细胞的相反结果。这可以由骨髓细胞的杂质引起的,由于所使用的标记。

    6.遗传学研究表明,Trem2多态性损害Trem2函数增加了广告三到五倍的风险。我们在Aβ累积模型中激活DAM激活的TREM2依赖阶段的识别支持这种类型的病变的保护功能。DAM是否具有与AD相关的其他病变中的保护功能,例如Taupathy,是未来研究的重要问题。它可以用我们开发和报道的尖端方法来解决。

    Ido of Weizmann理工学院也为此评论做出了贡献。

  6. 除了死亡和税收生活中的确定性外,我们还有科学进步的保障 - 虽然有时会遇到间歇性挫折。当考虑到AD中的Trem2的角色时,此戒指是真的。AMIT的团队优雅地使用由无偏算法补充的单细胞rnaseq,以说明微胶质激活状态从同性恋对神经翻透的表型转变。

    虽然在面值上,这类似于M1-M2的命名法,但这是一步的前进,因为作者确认了微胶囊激活状态的动态转变。有趣的是,他们报告了CNS内的异质CD11c骨髓群。逻辑下一步是在大脑中挑逗中央与外周渗透骨髓细胞。

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参考

研究模型的引用

  1. SOD1-G93A(混合)(G1H)

Alzpedia Citations.

  1. TREM2

新闻引用

  1. 论文提示:TREM2对小胶质细胞激活至关重要
  2. TREM2变异使ALS的风险增加一倍

纸条引文

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其他引用

  1. 5xFAD.

进一步阅读

论文

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主要论文

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