几十年来,人们一直认为哺乳动物的大脑中没有淋巴系统来清除废物并将白细胞输送到身体各处。2015年,芬兰和美国的研究小组独立报道,在大脑覆盖的最外层——硬脑膜中存在活跃的淋巴系统。那是在老鼠身上。现在,发表在10月3日eLife上的一篇论文将这项研究扩展到了人类和狨猴身上。由马里兰州贝塞斯达国家神经疾病和中风研究所的丹尼尔·赖克领导的研究人员调整了核磁共振成像方案,允许扫描照亮硬脑膜中的淋巴管。狗万官网地址死后大脑的免疫染色证实了这些结构确实是淋巴而不是血管。该系统可能代表了一种以前未知的清除人类大脑免疫细胞和大分子的途径,尽管这还有待证实,Reich说。如果是这样,这一发现将改变基本假设。他告诉Alzforum网站说:“免疫系统和人类大脑之间的交流可能并不像我们最初认为的那样不同于身体其他部位。”

  • 最近对老鼠的研究推翻了大脑缺乏淋巴系统的观点。
  • 现在,研究人员已经可视化了人类大脑中的淋巴管。
  • 如果系统在疾病中发挥作用,则未知。

其他研究人员对在活人体内成像这些血管的新能力表示欢迎。“这篇论文中报道的工作是硬脑膜淋巴管研究的重要一步……在患者体内成像将极大地提高我们对棘手疾病的病理生理学知识,如多发性硬化症和痴呆,并可能帮助他们的管理和治疗,”英国南安普顿大学的罗伊·韦勒和罗克萨娜·卡雷在阿尔茨论坛上写道。

在包裹中枢神经系统的膜(即脑膜)中存在淋巴管之前已经被注意到,意大利解剖学家保罗·马斯卡格尼(Paolo Mascagni)被认为发现了淋巴管,并于1787年首次报道了淋巴管的存在(Bucchieri等人,2015;Mascagni 1787)。最近的研究也描述了人类硬脑膜中可能是淋巴管的结构(李等人,1996)。另一些人认为这是血管,很容易与淋巴管混淆。

大脑的淋巴。

在正常的MRI扫描(上图)中,硬脑膜中明亮的血管掩盖了淋巴管,但当血液信号被忽略(下图)时,淋巴管变得清晰可见(红色箭头)。[由Absinta等人提供,eLife。]

Reich指出,淋巴管的特异性标记物最近才被发现,坚硬的硬脑膜抗染色。尽管如此,在对老鼠的研究揭示了哺乳动物脑膜中有一个功能淋巴系统后,对大脑淋巴这一话题的兴趣激增。在小鼠中,该系统清除大脑中的脑脊液、大分子和免疫细胞,并将它们转移到颈部淋巴结(Aspelund等人。,2015年;Louveau等人,2015)。

这些发现激发了赖奇使用MRI寻找人体脑中的淋巴管。为了可视化脑膜血管,联合第一作者Martina Absinta和Seung-kwon Ha使用基于钆的染料Gadobutrol。因为硬脑膜中的血管缺乏血脑屏障,所以诸如加巴福洛尔的造影剂可以通过相邻的淋巴管泄漏并占用。然而,来自任何此类血管的信号通常由来自血液的信号淹没,这在MRI扫描的整个硬脑膜中产生明亮的涂片。为了解决这个问题,研究人员调整了扫描仪以减去血液信号,实际上使这些血管看不见。这是可能的,因为血液流动得更快,并影响钆的磁性不同于淋巴,所指出的淋巴。随着明亮的血管被呈上出来,小周围血管变得可见(见上文图像)。这些测量直径约1毫米,并存在于所有五个人的检查中。血管与硬脑膜窦横行,从大脑中排出血液,并匹配小鼠中报告的淋巴排列。

研究人员还扫描了三只狨猴,发现类似的血管被加多比醇点亮。经病理检查,绒猴大脑血管表达淋巴标记物。作者还对三个人死后大脑的淋巴标记物进行了免疫染色。该技术显示硬脑膜内有一个淋巴管分支网络,包括许多直径只有几微米的小血管,在MRI上是看不见的。Reich指出,他的团队花了一些时间来找到硬脑膜正确的染色条件,这可能解释了为什么这些淋巴管以前没有被识别出来。

Reich的研究没有检查淋巴管是如何工作的。纽约威尔康奈尔医学院的Costantino Iadecola指出,它们是否会像小鼠血管那样从脑实质排出液体和溶质还有待观察。目前还不清楚淋巴系统如何与人脑中的“胶状淋巴”排水系统相互作用,其中星形胶质细胞帮助推动液体流经脑实质,带走可溶性Aβ和其他废物(2012年8月新闻;2013年3月的新闻;2016年12月的新闻)。赖希认为,有助于冲洗脑实质的胶状淋巴液最终可能会进入硬脑膜的淋巴通道,尽管还需要更多的研究来找出这些系统是如何连接的。

Look-Lymphatics !MRI示47岁健康女性硬脑膜内淋巴管(绿色)。[由Absinta等人提供,eLife。]

Iadecola对淋巴系统对大脑免疫功能的影响特别感兴趣。研究人员过去认为大脑只有有限的免疫反应。这是因为白细胞可以进入大脑并接触到那里的抗原,但没有已知的途径让它们离开。然而,如果这些细胞通过淋巴通道滑出,它们就会到达淋巴器官,增殖,然后大量返回大脑,从而引发剧烈的免疫反应。Iadecola想知道这是否可能是多发性硬化症的一个因素,在多发性硬化症中,免疫细胞攻击大脑的白质。他指出,科学家现在知道脑膜中有淋巴细胞,这些淋巴细胞可以在受伤后进入大脑(Kim等人,2009;Roth等人,2014年)。Iadecola说:“脑膜几乎是作为一个淋巴器官出现的,所以在脑膜中有一个淋巴通路来维持体内平衡是有道理的。”

另一些人则猜测它在神经退行性疾病上的应用。脑膜淋巴系统也可以在清除大脑代谢废物和蛋白质有毒物质方面发挥作用。确定神经系统疾病,特别是具有异常蛋白质积累的神经退行性疾病的淋巴引流是否有任何功能障碍将是非常有趣的。”

Reich计划研究脑膜淋巴管是否在各种神经系统和神经退行性疾病中失灵。他指出,这项研究中使用的MRI方法是临床实践中常用方法的变体,很容易应用于疾病研究。-Madolyn鲍曼罗杰斯

评论

  1. 此稿件加强在啮齿动物中观察到的数据并描述Louveau等人(2015)。使用人类和狨猴的T2-FLAIR和t1加权血象成像,在本研究中观察到沿上矢状窦两侧的硬脑膜淋巴管,免疫细胞化学检测淋巴管标记物显示它们存在于硬脑膜中。

    德国神经解剖学家Karl-Hermann Andres (1929-2005, Ruhr-Universität Bochum)在1987年发表文章称:

    淋巴管在硬脑膜内。它们通过筛板开口离开颅腔,与横窦和中脑膜动脉同鼓泡嘴侧。

    有确凿的证据表明,与脑实质相比,脑脊液的淋巴引流是沿着不同的解剖区域进行的,从而在神经免疫学中产生了不同的影响(Engelhardt等人,2016)。一些实质间质性液体逃离CSF,最有可能到达硬脑膜淋巴管(McIntee等人。,2016年;Szentistvanyi等,1984年)。

    本文报道的工作是对白云淋巴管研究的重大步骤。虽然可以通过实验动物的组织学和示踪性研究发现了很多,但是通过人体成像可视化Dural淋巴管允许在从多发性硬化到痴呆中的神经系统疾病中临床上进行多久淋巴管。在对中枢神经系统相关的情况下,留下了许多障碍物仍然存在。将Dura通过防水,难以穿透的蛛网膜肌蛛网膜肿瘤空间中的CSF分离。因此,第一个问题是CSF如何达到多云淋巴管,这无疑是这样做的。一旦解决了这个问题,就可以扩大多云淋巴细胞成像的使用,以研究该途径CSF排水的动态以及其在神经疾病中的改变方式。

    仍有待解决的第二个问题是硬脑膜淋巴管与大脑的淋巴引流之间的关系。涉及将示踪剂注入大脑本身的研究表明,淋巴引流途径沿着脑毛细血管和动脉的壁。这是通过人脑中的观察结果支持,即淀粉样蛋白沉积在脑室淀粉样血管病(IPAD)途径中沉积在脑室淀粉样血管血管病变(Morris等人。,2016年)。

    这是令人兴奋的时刻,通过MRI不仅可以看到硬脑膜的淋巴引流路线,而且可以看到中枢神经系统的淋巴引流路线。患者体内成像将极大地提高我们对疑难疾病(如多发性硬化症和痴呆)的病理生理学知识,并可能有助于其管理和治疗。

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  2. 1787年,解剖学家Paolo Mascagni公布了人体中所有淋巴血管的地图,其中包括大脑,他描述了脑硬脑膜(Mascagni,1787年)中存在淋巴管的存在人类历史与体表淋巴血管)。19世纪晚期,Gustav Schwalbe将普鲁士蓝注入蛛网膜下腔,发现颈部淋巴管被染色(Schwalbe, 1869,理想蛛网膜,淋巴细胞和理想绒毛膜)。在整个20世纪,有很多关于脑淋巴系统引流的研究。Fӧldi小组描述了大脑中存在的“前淋巴管”,因为它们阻塞了一些动物颈部的淋巴管,包括狗、猫和兔子,并观察到大脑水肿和血管周围空间扩大(Casley-Smith等人,1976年;Csanda等人,1963年,1968;Földi等人,1966年)。此外,脑内注射放射性碘化白蛋白到兔尾状核的研究(Bradbury等人,1981年)和大分子示踪剂(印墨或用胶体金、埃文斯蓝或罗丹明标记的白蛋白)进入脑表面动脉血管周围空间,或在麻醉大鼠的大脑皮质内或蛛网膜下腔(Ichimura等人,1991),显示由血管周围组织液(ISF)流携带的溶质到达脑脊液(CSF)腔室并流入颈深淋巴(Bradbury等人,1981年;Ichimura等人,1991)。

    最近的两项研究揭示了脑膜淋巴管血管系统在isf和大分子中从小鼠脑进入深宫颈淋巴结的情况下的存在和作用(Aspelund等人。,2015年;Louveau等人,2015)。Aspelund等人使用Prox1-GFP转基因小鼠,将明亮近红外染料IRDye 680的惰性20-kDa聚(乙二醇)偶联物注入脑实质,追踪硬脑膜淋巴管,并将染料引流至颈部深淋巴结。此外,他们发现一个血管内皮生长因子- c / d -血管内皮生长因子受体3信号受损的转基因小鼠模型缺乏硬脑膜淋巴管,并且从大脑到颈深淋巴结的大分子清除受损(Aspelund等人。,2015年)。Louveau等人在硬脑膜全剥离过程中发现了小鼠淋巴内皮细胞的几个分子特征,通过同时静脉注射荧光素和脑室内注射荧光示踪染料(QDot655),并通过薄颅骨进行多光子显微镜成像,在体内进行了追踪染料通过淋巴管流动的功能研究。此外,他们通过免疫组织化学在死后的人脑硬脑膜中鉴定出表达类似淋巴内皮标记物(Lyve-1+podoplanin+CD68 -)的血管。

    这些之前的研究表明,大脑确实有一个淋巴系统,Absinta等人利用常规钆基造影剂(Gadovist)和血液池造影剂(Vasovist)结合的磁共振成像(MRI)在5名健康的年轻人类志愿者和3名健康的成年非人灵长类动物(狨猴)的活体大脑中证实了这一点。的确,在t2加权液体衰减反转恢复(FLAIR)和t1加权黑血显像上,Gadovist的淋巴管增强,而Vasovist的淋巴管没有增强。他们还利用经典的淋巴内皮标记物(即淋巴管内皮透明质酸受体1 [LYVE-1], podoplanin [D2-40], prospero homeobox蛋白1 [PROX1], COUP转录因子2 [COUP- tfii],与人类和狨猴的血管内皮标记物CD31相比。

    脑膜淋巴系统除了在调节大脑免疫反应方面的潜在作用外,还可以在清除大脑代谢废物和蛋白质毒性积累方面发挥作用。在神经系统疾病中,特别是具有异常蛋白积累的神经退行性疾病中,是否存在淋巴引流功能障碍是一个非常有趣的问题。例如,最近Kovacs等人利用死后组织学报道了克雅氏病患者硬脑膜中淀粉样蛋白的积累(Kovacs等人,2016),根据目前的发现提示淀粉样蛋白的积累可能是由于淋巴管功能障碍或由于淋巴管功能障碍。尽管在生理条件下,大部分Aβ通过包括低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (LRP1)和p -糖蛋白(PgP)在内的清除受体经血管受体介导的运输穿过血脑屏障而从小鼠大脑中清除,大约15 - 20%的ISF血管周围血流从大脑中清除(Shibata等人,2000年;谢等人,2013),可能流入脑膜淋巴管和颈深淋巴结。因为在阿尔茨海默病中,由于与LRP1和PgP低表达相关的血管损伤,经血管清除系统相对较早失效(Montagne等人,2017),确定脑血管Aβ清除系统是否也被破坏,从而导致沿动脉血管和淋巴系统内积累Aβ。此外,脑血管淋巴系统是否可用于从脑中排出Aβ仍然是一个敞开的问题。

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参考文献

新闻引用

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  2. 脊髓液冲洗:用MRI观察脑积水
  3. 缺水是阿尔茨海默氏症“Glymphatic”崩溃的迹象?

论文被引用次数

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外部引用

  1. Mascagni 1787

进一步的阅读

主要论文

  1. 人类和非人灵长类动物脑膜含有淋巴管,可以通过MRI无创地观察到Elife。2017年10月3;6PubMed