脉络丛每天产生大约半升的脑脊液,这意味着这些脑脊液必须从颅腔流入血液。瑞士苏黎世联邦理工学院的Steven Proulx领导的一项新研究表明,至少在老鼠身上,这主要是通过淋巴系统发生的。利用近红外荧光标记物,研究人员追踪了液体从淋巴管和颅神经一起流动到淋巴结,最后进入外周血的路径。这项研究发表在11月10日的《自然通讯》杂志上。

  • 对老鼠的研究表明脑脊液通过淋巴管而不是静脉来清除。
  • 脑脊液示踪剂通过颅神经周围的血管快速到达淋巴结。
  • CSF流出旧小鼠的流量。

英国南安普顿大学的Roxana Carare和Roy Weller写道:“这种优雅的技术在解决与脑脊液引流动力学相关的一些问题上向前迈进了一步。”

科学家认识到退出头部的CSF的两个主要路径(Raper等人,2016年)。脑脊液可以通过蛛网膜(包围大脑和脊柱的中间脑膜)的肿胀渗出,流入与静脉相连的通道。或者,它可以通过与神经鞘相对应的淋巴管离开颅骨。最新报道称,最外层脑膜(硬脑膜)有活跃的淋巴系统,提示这些血管也可以清除脑脊液(Aspelund等人。,2015年;Louveau等人,2015;Absinta等人。,2017年)。然而,这些不同路径的相对贡献及其确切路径仍不确定。

退出路线。

脑脊液流入淋巴管(绿线)到达淋巴结。在侧脑室注射30分钟后,脑脊液示踪剂在2只(左图)小鼠的淋巴结中积累,而在18个月大的小鼠(右图)中没有。[由Ma等人提供,《自然通讯》。]

为了更好地观察脑脊液引流,第一作者Ma Qiaoli同时标记了小鼠的脑脊液和淋巴管。她将一种近红外荧光染料与40 kDa聚(乙烯)乙二醇分子P40D680结合,注入Prox1-GFP小鼠的侧脑室,该小鼠在淋巴血管系统中表达GFP (Proulx等人。,2013年;Choi等人,2011年)。近红外染料使研究人员能够在低背景噪音的情况下深入观察组织。

令人惊讶的是,作者在注射后10分钟,他们最早检查的时候就在颈部深淋巴结中发现了这种示踪剂。他们沿着先前提出的出口路径寻找曳光弹,在颅神经,尤其是嗅觉和视神经离开颅骨的地方发现了它。有趣的是,最近描述的硬脑膜淋巴管(10月17日新闻)缺乏可检测的示踪剂。普罗克斯嫌疑人可能是因为蛛网膜母细胞之间的紧密接线将CSF与硬脑膜分离。

遵循淋巴系统超出P40D680,作者在静脉中寻找近红外信号。淋巴血管平均每平均升温后11分钟,淋巴结平均为16分钟后,隐差和后面部静脉大约需要25分钟才能亮起。这表明CSF首先流入淋巴系统,后来进入血液。

先前对绵羊和兔子的研究表明,多达50%的脑脊液可能通过淋巴管被清除(Bradbury和Cole, 1980年;Boulton等人,1998)。普罗克斯告诉Alzforum:“在我们的系统中,这一比例远远高于50%。”“我们在血液中没有发现早期信号。”即使是小的示踪剂——埃文斯蓝,IRDye680CW,以及与alexafluor680偶联的3 kDa右旋糖聚糖,也不能通过类似于P40D680的淋巴优先途径快速进入血液。

想知道流量是否随着年龄的增长而变化,研究人员将P40D680的旅行与18个月大的小鼠进行了比较。虽然该示踪剂在前面的大约24分钟内到达血液,但后者在后者大约需要38分钟。

这些结果是否适用于人类?韦勒和卡雷并不确定。他们注意到,在小鼠中,CSF被认为通过蛛网膜投射进入血液的蛛网膜投射比人类的同类要少、小、简单(木田等人,1993年;厄普顿和威勒,1985年)。

Proulx计划检测阿尔茨海默病小鼠模型的脑脊液流出,并测试淋巴功能刺激器。最近一项人类PET研究显示AD患者CSF清除异常(de Leon等人,2017年)。

Carare和Weller建议使用示踪剂来研究脑间质液(而不是脑脊液)是如何沿脑毛细血管和动脉的基底膜引流的,这是公认的a β清除路径。他们欢迎将这项技术应用于人类的可能性。普罗克斯认为这是可行的。“这些示踪剂是惰性的……并且很容易通过肾脏清除。”要分析血液中的示踪剂,在注射CSF后,只需要监测皮肤表面血管的荧光[近红外]信号。“目前缺少的是在人体中使用这些示踪剂的临床批准。“滨Chicurel

评论

  1. 在这篇文章中,Ma等人报道了小鼠脑脊液的流出主要通过淋巴管,并随着年龄的增长而减少。他们假设淋巴系统可能是与年龄相关的神经系统疾病的目标。

    在他的着名书中,在1787年,Mascagni首次描述了人类硬脑膜中的淋巴管的存在"人体淋巴管史及声像学"从那时起,他在人类身上的观察被许多研究蛛网膜下腔和颈部淋巴结(施瓦尔贝1869.;Key和Retzius, 1875年;Zwillinger 1912;杂草,1914)。在1953年,莱科报道在对30人硬脑膜的组织学检查中,只有4人发现了淋巴结构。他的结论是,淋巴管在人类硬脑膜中发育可能是由于某些未知的功能原因,与年龄无关。在1964年,Földi等。据报道,在人脑脑中,淋巴管特征形态的血管仅出现在硬脑膜中,特别是在颈颈部接近的地区。在2015年,Aspelund等人。据报道,在小鼠中,在基础上比顶端区域更丰富。

    目前,我们缺乏:

    • 对硬脑膜淋巴管的存在和区域分布进行比较和系统发生研究,特别关注双足进化可能决定的作用(例如,重力在硬脑膜淋巴管的定位中可能发挥了什么作用?)
    • 在大量人群中研究人类硬脑膜中淋巴管的存在和分布,特别注意与年龄、性别、工作、生活方式、发病率和其他可能产生影响的生物学参数之间的统计关系。

    我们想强调的是,Ma等人目前的报告并没有反驳中枢神经系统中没有淋巴管的教条。事实上,从解剖学和胚胎学的角度来看,硬脑膜并不是神经轴的组成部分,而是与其他脑膜层一起构成神经轴的覆盖物之一。

    此外,血脑屏障阻止了神经组织中渗出液(组织液)的形成,从而阻止了这些结构体积的任何变化,从而妨碍了神经元的功能。由于漏液不形成,所以没有必要在这里有淋巴管,正如我们已经报道过的(Bucchieri等人,2015)。

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  2. 这是对CSF排水的详细研究。其新技术包括聚乙二醇化和小分子近红外(NIR)示踪剂和淋巴特异性报告小鼠,与静脉血中的特立体显微镜和定量测量相结合。从他们的小鼠的研究来看,作者表明CSF排水的主要途径是通过麻纹途径,包括嗅神经。他们没有发现Dura中淋巴管的示踪剂排水,并通过蛛网膜绒毛直接检测到CSF的引流血液。此外,作者检测到老年小鼠中CSF的清除降低,这可能对阿尔茨海默病有关。

    优雅的技术是解决与CSF排水动态相关的一些问题的一步。作者证实了以前研究的许多结果,以及静脉血中示踪剂的成像和定量改善了我们对补充解剖学研究的CSF排水的生理学的理解。

    测试中的一个主要假设是CSF不会通过蛛网膜绒毛直接流入静脉血。作者的结果表明,这是鼠标的情况,但仍有待确定这是否适用于较大的哺乳动物,尤其是人类。啮齿动物中的蛛网膜别墅数量很少,结构小而简单(木田等人,1993年)与人的蛛网膜绒毛和颗粒(厄普顿和威勒,1985年)。有趣的是,看看本文中使用的技术是否可以解决CSF通过Arachnoid Villi和人类的肉芽,以及在什么情况下解决CSF在血液中排入血液的问题。

    通过脑室内和脑池灌注,作者发现老年小鼠的脑脊液流入淋巴管的速度明显慢于年轻小鼠。monyde Leon等人的一项研究表明,这种情况也会发生在人类身上。de Leon等人,2017年)的研究表明,阿尔茨海默氏症患者的脑脊液清除率降低。

    然而,脑脊液引流与阿尔茨海默病的相关性仍有待确定。Helen Cserr等人在20世纪80年代的实验研究显示(Szentistvanyi等,1984年),最近由Carare等人(Carare等,2008年,2013;Weller等人,2015年),包括Aβ在内的组织液和溶质沿脑动脉和毛细血管壁狭窄的100 - 150nm宽的基底膜从脑实质排出。这一途径构成了脑实质的主要淋巴引流途径。

    随着年龄的增长,壁内动脉周围引流(IPAD)通路的失败与脑淀粉样血管病(CAA)和阿尔茨海默病有关。IPAD路径的极小尺寸意味着它们很难用当前的成像技术来解决。我们希望本研究中使用的聚乙二醇化和小分子近红外示踪技术能够进一步解决IPAD的动力学问题。IPAD在人类患者中的临床应用将有助于监测老年人大脑中Aβ消除障碍,从而提高CAA和阿尔茨海默病的诊断和管理。

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新闻引用

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