根据一项新的研究,微型梗塞可能很小,但在清理大脑方面却有很大的影响。在3月15日的《神经科学杂志》上,由纽约罗切斯特大学医学中心的Maiken Nedergaard和波特兰俄勒冈健康与科学大学的Jeffrey Iliff领导的科学家们报道,在老鼠身上,轻微中风对整个大脑的净化有广泛的影响。这种微小梗死也发生在人身上,但通常不被注意到。即使局限于一个半球的梗死也会损害对侧的glymphys清除。更重要的是,研究人员声称,聚集在这些微型梗死内和周围的溶质可能会加速阿尔茨海默氏症和其他形式的神经退行性疾病中的蛋白质聚集。与这一观点一致的是,随着小鼠年龄的增长,微梗死对清除的影响逐渐恶化。研究结果提供了所谓的“无声中风”与阿尔茨海默氏症风险相关的一个原因。

查尔斯顿南卡罗莱纳医科大学的Andy Shih说:“这只是又一项证据,表明微型梗死实际上会导致痴呆,而且它们对周围组织的影响比我们想象的要广泛得多。”

使微型心肌梗塞的可能性。

将胆固醇晶体注射入颈动脉三天后,小鼠大脑出现微梗死(箭头),刺激了小胶质细胞和巨噬细胞的局部活化(红色)和星形胶质细胞增生(蓝色)。[经许可转载:王等人。神经科学杂志2017.]

各种类型的脑损伤,创伤性的,出血的或大的中风,损害glymphatic清除(Gaberel等人,2014;Iliff等人。,2014年)。当脑脊液在动脉附近流动,扩散到脑实质,然后冲向静脉,携带着原本滞留在组织液中的细胞废物(2012年8月的新闻)。这种运动需要星形胶质细胞末端足部的水通道4。然而,这组以前报道的微梗死抑制了那里的水通道(Wang et al., 2012)。可以微小的死组织领域也损害甘蓝的助焊剂?

为了了解,首先作者明桓王和同事通过将胆固醇晶体,40至70μm的尺寸注入右颈动脉来诱导两至三个月历史的野生型小鼠中的微内梗塞。这种碎片在大脑的同一侧留下了微小的血管,主要在深皮质,海马和皮下结构,在附近切断循环。在三天之后,这些微因病症具有小胶质细胞和巨噬细胞的核心,并被广泛的激活的星形毒尿关蛋白包围(见上文图像)。对照小鼠注射盐水出现正常。

为了可视化甘露系统的影响,研究人员将荧光示踪剂注入CSF,然后以两种方式监测间隙。对于表面清除,他们使用双光子成像通过鼠标脑中的玻璃覆盖的窗口观看。对于更深的观点,他们在注射CSF示踪剂后牺牲了动物,然后用荧光显微镜看脑切片。两个测定都揭示了CSF在大脑两侧的控制中自由流动。然而,它含有含有晶体的同侧半球并且在对侧侧的晶体中停止(见下文图像)。

禁止清除。与对照组相比,诱导小鼠大脑中的微型梗死会削弱整个大脑的类淋巴细胞功能(绿色)。[经许可转载:王等人。神经科学杂志2017.]

衰老会加剧胶质淋巴系统的微小梗死的影响吗?该研究小组之前曾报道,衰老本身会对小鼠的胶状淋巴细胞流动造成损害(kress等人,2014年)。为了测试这个问题,王某和同事在12个月大的老鼠中重复了他们的胆固醇水晶实验。到这个年龄,对照的许可速度放缓到与晶体注射的年轻成年人相当的速度。随着微内梗死的添加,甘蓝晶函数进一步下降,特别是在海马和皮质中。

虽然效果深远,但它们是暂时的。在两周内,在年轻人和旧的治疗动物中流动恢复正常。然而,微内常规已经开始积累溶质,这仍然在为期两周的标记。这提示了Aβ和Tau等分子可以以同样的方式汇集梗塞,并且可以帮助解释为什么MicroinFarcts表示,为什么Alzheimer的风险是Nedergaard。“如果你年纪大了,并且在你有微量的微量遗传学中,你可能很少清除这些蛋白质,”她告诉阿尔佐姆。希夫很兴奋。“这可能是这些病变的一种持续效果,它们涉及一些破坏性分子并导致长期炎症。”

奈良加德惊讶地惊讶于大脑中的效果如此广泛。她理论甚至遥远的星形胶质细胞可能会被激活,失去脚部脚AQP4通道。事实上,去年Iliff的小组报告说,来自星形胶质细节的AQP4的缺乏与阿尔茨海默病的人们的认知下降相关联(见2016年12月的新闻)。Shih提出了一种交替机制,表明一些胆固醇晶体本身越过脑的其他一侧,并产生了影响甘蓝函数的微妙问题。他想知道科学家是否会看到与更具针对性的模型相同的全球效果,也许是一种使用激光器在特定斑点诱导微内判处的微量派系(萨默斯等人,2017年)。

Nedergaard说,她的小组接下来将对具有其他类型潜在血管疾病的小鼠模型进行测试。纽约威尔康奈尔医学院的Costantino Iadecola说,用APP小鼠做实验,看看微梗死是否会加剧Aβ的积累,这将是很有趣的。他告诉Alzforum:“这项工作提出了蛋白质清除失败可能导致微梗死引起的认知功能障碍的可能性。”他说,这与散发性AD中Aβ清除受损的想法相吻合。他补充说,这也有助于解释为什么衰老和弥漫性缺血性损伤可能导致这种疾病。为了探究潜在的机制,他建议测试胶质细胞抑制是否与胶质细胞增生和APQ4缺失相关。

其他研究人员正在致力于在人们身上可视化吉尔文的许可(Eide和Ringstad, 2015)。Nedergaard说,研究发生微梗死、降低血压或患有AD的人的血液流动,将增强我们对疾病中glymphatic系统影响的理解。

偏头痛会损害Glymph。在小鼠偏头痛模型中(图下),荧光右旋糖酐(绿色)被注射到皮质,进入动脉周围的血管旁空间的流动很差。在对照组小鼠(上图)中,它在几个小时内就填满了空间。[经许可转载:沙恩等人。神经科学杂志2017.]

同一问题的第二篇论文在神经科学杂志中表明,吉利帕特·清关在偏头痛头痛中发挥作用,这与认知下降有关(见瑞斯特等人,2013,供查阅)。就在偏头痛发作之前,一种异常神经活动的慢波在大脑中传播。由波士顿Beth Israel Deaconess医疗中心的Rami Burstein领导的研究人员,通过针刺到小鼠暴露的皮层区域,在小鼠身上诱发了这种被称为皮层扩散抑制的波,然后使用活体双光子成像技术观察小鼠的血管。第一作者Aaron Schain和他的同事们发现,脑脊液流经的血管周围的血管旁空间完全封闭,使类淋巴细胞的流动中断了几分钟。在接下来的半小时里,它逐渐恢复了。研究结果表明了类淋巴系统和偏头痛之间的联系,并暗示了大脑调节类淋巴流动的一种方式。格温妮丝Dickey Zakaib

评论

  1. 在这项研究中,Wang等人在颈动脉内注射胆固醇晶体三天后在大脑中制造了微型梗死。通过巨噬细胞和反应性星形细胞增多来确定梗死灶。

    在多发性梗死的动物中,向枕大池脑脊液注射示踪剂后30分钟,示踪剂沿动脉流入大脑表面的量明显减少。与2 - 3个月大的动物相比,12个月大的动物的这种损伤更大。示踪剂在梗死灶内积聚,可能是在巨噬细胞内,虽然这没有说明。没有实验检测从大脑中去除示踪剂的途径。

    这是一种有价值的新型微量分度模型,小血管疾病的共同特征,与近年来由墨菲和Ihara领导的群体产生的模型相当(Silasi等人,2015;冈本等人,2012)。荧光示踪剂注射到脑脊液室30分钟后glymphatic/对流内流的评估显示,示踪剂与动脉血管周围腔室有关,表明从脑脊液进入大脑的溶质沿着神经胶质基底膜,然后指向动脉周围壁内引流通路。胆固醇晶体阻塞大脑动脉以及年龄相关的动脉僵硬似乎干扰了脑脊液类淋巴进入和动脉壁周围引流的动力。

    讨论是相当推测的,和引用有关进入和消除液体和溶质进入和从大脑是选择性和限制的文献。目前还不清楚这篇论文的结果如何能够转化为多发性梗死性痴呆或其他痴呆症的治疗。

    引用:

    小血管疾病的小鼠模型,产生脑宽鉴定的微皮和区域选择性神经元损伤J脑血流量表。2015年5月,35(5):734 - 8。2015年2月18日PubMed

    脑低灌注加速脑淀粉样血管病变,促进皮质微梗死Acta Neuropathol。2012年3月,123(3):381 - 94。2011年12月15日PubMed

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参考文献

新闻引用

  1. 人才流失-“Glymphatic”途径清除Aβ,需要水通道
  2. 缺水是阿尔茨海默氏症“Glymphatic”崩溃的迹象?

论文被引用次数

  1. 磁共振造影显示中风后glymph灌注受损:纤溶的新靶点?中风。2014年10月,45(10):3092 - 6。Epub 2014年9月4日PubMed
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  7. 偏头痛和认知能力下降:一个局部综述头疼。2013年4月,53(4):589 - 98。2013年2月13日PubMed

进一步阅读

主要论文

  1. 多发性微梗死的小鼠模型中局灶溶质捕获和整体Glymphatic通路损伤J >。2017年3月15日,37(11):2870 - 2877。2017 2月10日PubMed