Neurexin蛋白位于职位的预先阶段和五角星,而且吐温均为符合。但如果他们这样做了什么?通过设计一部与日本,德国和U.K的研究人员结合的小蛋白质创造了一种稳定突触的细胞外桥。

  • CPTX桥接突触前Neurexins与突触后AMPA受体。
  • 这种诱导的海马神经元兴奋性突触。
  • 注入5xFAD小鼠,嵌合体改善了学习和记忆。

当注射到阿尔茨海默病的小鼠模型的海马时,这种细菌蛋白-1 /五星素-1嵌合体增加了突触密度和改善的神经可塑性和记忆。它还恢复了共济失调和脊髓损伤的小鼠模型中的功能。“这种方法可以激发各种创新分子工具的基本神经科学以及神经系统疾病的治疗,”在8月28日科学中写下作者。

这是亚历山大帝国德国神经退行性疾病中心的亚历山大DITYATEV,Magdeburg的国际合作;英格兰牛津大学罗湖aricecu;和Michisuke Yuzaki,Keio大学,东京。联合第一作者在东京昆明·苏州,牛特·埃莱科尔在牛津,伊德堡inseon歌曲,以及来自爱知县,日本的Hiroyuki Sasakura,设计,合成和测试了分子桥。

三次测试。CPTX改进了三种型号的神经变性。[图片礼貌苏祖·等人。,科学2020。]

它们将富含N-末端半胱氨酸的细胞蛋白1与神经元五突蛋白1(NP1)的五屈曲结构域组合。小脑1是一种额外的支架蛋白质,其桥接在小脑颗粒细胞中的突触前Neurexin 4,其在浦本群细胞的后期相间的离子型谷氨酸受体亚基Glud2。其他额外的突触型支架蛋白连接不同的前腹膜蛋白。另一方面,核五烷烃促进了蛋白酶谷氨酸受体对后期的聚类,但似乎对预先期间阶段没有影响。如果支架和聚类性质组合成一个分子,那么怎么试呢?

输入CPTX。Suzuki和同事通过小连接器与NP1的五星素结构域连接了富含细胞素的重复区域。接头,酵母蛋白GCN4的突变体,天然形成六烷烃,也是CPTX。小鸡1将Neurexins作为六聚体结合。

突触组织者。CPTX,一种实验室制作的小脑蛋白-1 /五星蛋白-1杂种,诱导和稳定突触。它在三种不同模型的神经变性模型中恢复功能。[由Suzuki等,Science 2020。]

首先,作者在体外测试了六氧化CPTX。它绑定了含有称为剪接序列4的特定基序的Neurexins,就像小脑蛋白1一样。在海马神经元中,它诱导了突触前部件的积累,包括突触蛋白和谷氨酸转运蛋白。在海马枝晶中,它聚合的AMPA受体亚基GLUA1-3。总而言之,这个突触组织者似乎只是科学家预测的。

vivo怎么样?作者测试了阿尔茨海默病,共济失调和脊髓损伤的小鼠模型中的分子。注入11到12个月大的海马5xFAD.在大脑中积聚淀粉样蛋白斑块的小鼠,它增加了PSD95和AMPA亚基的共定位,并恢复了脊柱密度(见下图)。加强突触,通过提升海马切片中Schaffer - 抵押途径的长期增强。

更多的刺。通过将CPTX注入海马,将5xFAD小鼠(中心)中的神经元脊柱缺陷恢复(右)。[由Suzuki等,Science 2020。]

行为地,小鼠也有所改善。广告小鼠更好地记住了食物治疗的位置和当用CPTX之前三天注射三天时,他们在脚休克的位置。

由于小脑谷氨酸受体Glud2由于小脑谷氨酸受体Glud2之间的敲除,颗粒和幼羽物细胞之间的部分恢复了连接,并且在CPTX注射到小脑中,能够更好地运行。最后,CPTX加强了半切断小鼠脊髓中的神经元连接。

超分辨率显微镜显示嵌合体在突触前Vglut2和后腹膜腹部的突触前的胸膜中工作,其由脊髓中最兴奋的电动机神经元表示。

突触组织者改善了由Basso鼠标刻度判断的运动,当伤害后一周(Basso等人,2006年)。相反,如果研究人员等待一周,促进神经再生的软骨素酶ABC效果较小。CPTX还通过挫伤造成鼠标伤害的小鼠的刺恢复了当地,这是脊髓损伤的患者的痛苦。在注射后七天,研究人员无法检测到脊髓或大脑中的CPTX,但在至少七周的时间继续改善。铃木和同事认为内生突触组织者可能接近进一步稳定联系。

东京大学Taisuke Tomita指出,突触组织者已经主要在现有突触的背景下进行了研究。“CPTX在AD和SCI模型中的有效性表明,可以使用突触组织者诱导神经变性疾病中的突触恢复,”他写给阿尔佐姆。“这是一个非常优雅和深刻的论文,向神经系统疾病领域引入了一个新的治疗概念。” - 汤姆法根

评论

  1. 这是一个非常优雅和深刻的论文,对神经疾病领域引入了新的治疗概念。基于先前已知的分子神经生物学和结构信息,作者已成功地生成了人工突触组织者分子CPTX,其恢复了阿尔茨海默病(AD)和脊髓损伤(SCI)的小鼠模型中的突触和行为异常。

    由于编码突触组织者分子的基因中的突变已经在精神病疾病中鉴定出神经元死亡而不明显,因此已经研究了这些分子主要用于它们与现有突触的功能的关系。CPTX在AD和SCI模型中的有效性表明,也可以使用突触组织者诱导神经变性疾病中的突触恢复。考虑到治疗方法的进一步应用,重要的是研究不仅通过细胞外毒素如淀粉样蛋白-β(淀粉样蛋白-β)而不是淀粉样蛋白毒素,而是通过细胞内聚集体如TAU,α-突触核蛋白和TDP-43的方法是很重要的。

    CPTX的突触感应效力和稳定性是至关重要的,因为这种突触组织者方法可能不会改变这种蛋白质聚集体的形成/维持,这影响了人们长时间的神经元活力。然而,SCI模型的结果清楚地表明CPTX足以诱导神经变性病症中的突触。本研究开启了一种新的途径,用于治疗神经系统疾病。

  2. 合成突触组织蛋白恢复谷氨酸神经元电路

    这是一个显着的研究,提出了一种新颖的概念,即组装中央突触中的合成分子和中央突触的后突触区域可以促进活性谷氨酸突突关和恢复损坏的神经电路的形成。基于蛋白质结构分析,研究人员设计了一种突触桥蛋白(CPTX),其在细胞外突触蛋白小蛋白-1(CBLN1)和五星蛋白-1(NP1)的关键域上,其诱导体外和体内突触并改善神经变性鼠标模型中兴奋性突触的功能。调查开辟了设计用于增强突触连接的分子可以作为突触症的治疗药物,包括神经精神和神经疾病。基于神经疾病康复恢复的治疗方法不是新颖的,但本研究代表了具有增强突触功能的原则证明,可以有助于改善和/或恢复神经和神经变性疾病中的内存和行为改变,包括阿尔茨海默病(广告)等。为了支持这个想法,作者表明,CPTX的注射促进AD(海马),共济失调(小脑)和脊髓损伤(SCI)小鼠模型中神经电路的突触形成和功能。

    治疗后仅观察到CPTX的有益效果,表明受损地区的功能突触的快速恢复。但是,出现了许多相关问题。例如,这是增强突触的数量和/或功能的长期CPTX效果,特别是兴奋性突触,在记忆和电机神经电路中?CPTX治疗可以导致过度筛和/或兴奋毒性,导致进一步的神经变性吗?这个问题很重要,因为突触兴奋性和兴奋性/抑制性不平衡的增加与广告早期阶段的脑活动变化有关(Saura等人。,2015年;Styr和Slutsky,2018年)。作者认为,至少在体内,CPTX增加和增强者特别兴奋的谷氨酸突突关。然而,根据该研究,CPTX不仅增加海马神经元的后腹膜glua1-3谷氨酸受体,而且增加了帕瓦巴酒蛋白蛋白酶的Glua4,这表明对兴奋性和抑制突触的影响。考虑到Neurexins及其配体神经源性,以及CBLN同种型,调节抑制突触活动和其他神经递质系统(Südhof,2008年),不良药物效应不能排除。需要进行未来的研究以揭示CPTX对关键突触稳态和机制的可能的抵押品和后期效应,包括突触信号传导,可塑性,突触细胞信号传导等。......这些合成分子的稳定性和副作用可能规定他们在未来的治疗方法中的真正使用和有效性。

    一个重要的挑战是将这些有趣的结果转化为医疗应用程序。这些合成突触分子或类似的细胞外脚手架蛋白可以有效治疗由不同病因引起的脑疾病中的突触功能障碍吗?它们是否有利于恢复人类神经变性/损伤(例如,AD,SCI ......)和发育神经精神(例如,自闭症,智力残疾...)疾病的损坏神经电路?他们可以改善非病理条件的大脑功能吗?如果是这种情况,如研究所提出的,这些治疗如何影响这些神经疾病的其他经典病理学标志,包括神经变性,神经炎炎症和错误折叠的蛋白质的积累?为了在中枢神经系统中有效,这些合成的“突触桥”分子应该穿过血脑屏障,靶特异性神经电路,理想地调节其他古典疾病标志。进一步的发展可以改善未来“突触桥”分子的设计,脱光呈现对人类增强谷氨酸神经递质的有益和不良反应。

    参考:

    基因表达具有突触兴奋性和阿尔茨海默病的突触兴奋性和可塑性变化前细胞Neurosci.。2015; 9:318。EPUB 2015年8月25日PubMed.

    射击稳态与突触塑性之间的不平衡推动早期阿尔茨海默病Nat Neurosci.。2018年4月21日(4):463-473。EPUB 2018年2月5日PubMed.

    神经源素和Neurexins将突触功能与认知疾病联系起来自然。2008年10月16日; 455(7215):903-11。PubMed.

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参考

研究模式引用

  1. 5xFAD(C57BL6)

纸条引文

  1. Basso Mouse Scale用于运动的鼠标尺度检测到五种常见小鼠菌株中脊髓损伤后恢复的差异J Neurotrauma.。2006年5月; 23(5):635-59。PubMed.

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主要论文

  1. 合成突触组织蛋白恢复谷氨酸神经元电路科学。2020 8月28日; 369(6507)PubMed.