阿尔茨海默氏症的病理发生时,大脑的第一个变化是什么?根据4月19日发表在《阿尔茨海默氏症和痴呆症》杂志上的一项死后蛋白质组学研究,它是涉及囊泡功能的蛋白质,包括内吞、分泌和突触囊泡运输。比利时鲁汶大学的Dietmar Thal领导的研究人员发现了53种蛋白质的丰度在AD的不同阶段发生变化,其中包括7种以前没有与AD相关的蛋白质。科学家们报告说,当Aβ斑块和tau蛋白缠结占据大脑和认知症状表面时,其他生物途径显示出改变的迹象,一些蛋白质变得更难溶解。总之,这些发现表明,内小体和突触功能障碍是疾病过程的基础。

  • 蛋白质响应淀粉样蛋白斑块而变化。
  • 临床前阶段发生内吞作用和突触囊泡功能。
  • 随着疾病的进展,一些蛋白质变得更难溶解。

“这种蛋白质组学分析提供了一种拼图,表明内体/分泌缺陷是广告早期的基本机制,”里斯本大学的Claudia Almeida评论道葡萄牙。“此外,它支持突触功能障碍,即突触囊泡周期,是广告中的早期目标。”

近年来,大量的蛋白质组学研究使这一领域更加光彩,一些研究对数千个死后大脑样本中的蛋白质进行了评估,以确定AD的蛋白质组学特征(2017年7月会议新闻;Mendonça等。,2019年;5月2020年5月)。Thal和他的同事选择了一项更小、更深入的研究,采用了严格的标准来区分不同阶段的AD患者。他们还利用一种特殊的提取方法分析了蛋白质的溶解度。

阶段分数。从对照、临床前AD患者(p-pre-AD)和有症状的AD患者(左)的死后大脑样本中制备的新皮质匀浆,根据溶解度(中)进行分级。各部分的蛋白质组学分析比较了疾病组之间蛋白质的丰度和溶解度(右)。[由Li等人提供,阿尔茨海默氏症和痴呆症,2021年。]

第一作者李晓杭和同事不仅追踪了蛋白质的丰富程度,还追踪了它们的溶解性如何从一个疾病阶段转移到下一个疾病阶段。巧合的是,他们分析了53人的死后大脑皮层样本,其中包括18个非AD对照组,他们死亡时大脑中没有任何AD病理迹象;18例认知功能正常,但存在Aβ病理;17名有症状的AD患者。他们还采集了枕叶皮质的样本,该区域在疾病早期积累了淀粉样斑块,但直到最后阶段才出现tau蛋白缠结或神经退行性变。对于两个非ad患者,只有额叶皮质样本可用,但研究人员后来确定,这些额叶蛋白质组与其他对照组的枕叶蛋白质组没有显著差异。

利用他们之前开发的一种分离方法,研究人员将每个大脑样本分成四个部分:可溶部分;一种含有不溶蛋白寡聚物和小泡如突触体和核内体的分散部分;一种含有较大的细胞器和膜相关蛋白的可溶于洗涤剂的部分;以及含有高度不溶、聚集的蛋白质(如与斑块相关的蛋白质)的甲酸部分(Upadhaya等。,2014年)。然后,他们通过质谱测量了每个组分中的蛋白质。

总而言之,研究人员在所有级分和样品中检测到1,449个独特的蛋白质。其中53种不同的对照,临床前和症状广告组。四种蛋白质的水平不同于对照和临床前广告;科学家们称为他们“早期应答蛋白质”。另外26例称为“晚期响应蛋白质”,在临床前和症状阶段之间发生变化,而另外20个蛋白质通过对症阶段的控制逐渐变化。

五种蛋白质发生了位移——从对照或临床前样本中的分散性组分转移到症状性AD中的洗涤剂组分。研究人员报道,早期反应蛋白的水平与Aβ斑块的存在密切相关。相比之下,逐渐变化和迟发性蛋白与疾病进展的测量密切相关,包括Aβ负荷、Braak神经原纤维缠结期和神经炎斑块评分。

在疾病的早期阶段,当存在Aβ斑块但尚未出现认知症状时,钙调素-1、内嗜蛋白- a1、适配器相关蛋白复合物1-b (AP1B1)和核糖体蛋白L31的水平相对于对照组发生了变化。在临床前AD中,钙调素-1增加,但在囊泡中发现的其他三种分散成分均减少。endophilin-A1和AP1B1均促进网格蛋白介导的内吞作用。嗜内啡肽- a对于突触囊泡的内吞作用和树突棘的维持至关重要。L31是大核糖体亚基的一部分。

内吞作用、分泌途径和/或突触小泡也是逐渐变化和迟发性蛋白的显著特征。此外,通路分析将逐渐反应蛋白和迟发反应蛋白置于caspase介导的裂解和MHC II类抗原递呈通路中。值得注意的是,随着疾病进展,APP/Aβ(质谱不区分两者)在甲酸组分中升高,而tau在可分散组分(即低聚组分)中升高。

其中两种移位蛋白——胶凝蛋白和uch - l1——不仅在较晚期疾病的样本中可溶性较差,而且在有症状的AD患者中含量也较低。

大局
使用称为字符串的蛋白质 - 蛋白质交互网络数据库,研究人员接下来询问了53个与蛋白质如何适应蛋白质功能的更广泛的蛋白质。该分析确定了两个功能性网络 - app新陈代谢和内吞作用。当研究人员在基因组关联研究中鉴定的AD风险基因中,出现了三个功能网络:APP /Aβ,拟毒性和突触囊泡/内吞作用/分泌途径。

总而言之,调查结果表明,当一个人有Aβ斑块的时候,内吞和突触囊泡功能在广告的最早阶段受到损害,但是Tau缠结尚未在他或她的皮质中广泛传播。这表明这些早期的新皮质变化是由Aβ相关过程引起的,而不是TAU积累引起的。在采样的区域 - 枕骨叶尤其如此 - 疾病早期被Aβ病理淹没,但在最新阶段之前不承担Tau Tangles。Thal表示,另一种解释是,诸如Meynert,Raphe核和疾病早期的核心基因核和基因座Coeruleus的核科基地区的Tau病理可能影响大脑连接区域中的神经元,包括枕骨叶。

Thal不愿推测任何一种蛋白质在AD中的作用,他指出,蛋白质组学研究最适合评估整个森林,而不是单个树木。他说,未来的研究将集中于具体的蛋白质和细胞过程如何影响疾病进展。杰西卡Shugart

评论

  1. 这项由Dietmar Thal领导的研究非常吸引人,因为它对死后组织的病理特征进行了出色的描述,专注于早期的变化和疾病进展。

    我很高兴地看到在临床前相变化的分泌物和内吞的途径中的蛋白质发生变化。该蛋白质组学分析提供了另一种拼图,表明内体/分泌缺陷是广告早期的基本机制。此外,它支持突触功能障碍,即突触囊泡循环,是广告中的早期目标。

    我有点惊讶,只有四种蛋白质从控制到病态但尚未痴呆的正面皮质。我也留下了患者的基因型。也许对于期货研究,与广告相关的基因的存在可能与蛋白质组变化相关。

  2. Lee等人描述了一种创造性的AD脑组织蛋白质组学分析方法,不仅跟踪蛋白质水平的变化,还跟踪单个蛋白质溶解特性的变化以及它们在细胞中的区段化。虽然大脑样本是细胞异质性的,但有理由相信这些变化可能发生在多种细胞类型中,因为作者所涉及的囊泡运输过程的保守功能。作者强调的内吞途径就是这样一种途径,它与AD的遗传风险密切相关。

    报告中没有强调的另一组特别有趣的差异表达蛋白(DEPs)与自噬有关。暗示自噬诱导和自噬体生物发生的蛋白变化包括RAB1a和CLUS升高,UCHL1和PLEC水平降低。甚至一些被描述为“分泌途径”簇的蛋白质也包括与自噬途径中溶酶体功能相关的高尔基体功能(谎言等,2021)。此处提出的自噬响应与我们的单一种群分析中的证据一致,即在早期广告阶段开始自噬逐步诱导自噬,即使通过途径的通量最终失败,因为溶酶体功能下降(Bordi等人,2016年)。

    有趣的是,我们可以推测,在“分散的”脑部分(包括内吞-溶酶体-自噬网络的囊泡隔间)中,某些DEPs水平的升高,可能反映了底物进入自噬空泡和内吞隔间的隔离上调。由于AD的内吞作用上调而膨胀。

    奇怪的是,增加一些丰富cytoskeleton-related自噬的蛋白质底物(例如NFH,τ,波形蛋白)以及其他“分散型”泡和fraction-shifting团体可能反映了他们的逐渐积累基质由于溶酶体效率的逐步下降和自噬流量随着广告的进步(Bordi等人,2016年)。

    未来的研究包括检测更多的脑蛋白和更多数量的DEPs,将改进疾病相关生物学途径的定义,以证实本文报道的有趣线索。

    引用:

    后Golgi载体,而不是溶酶体,在正常和营养不良轴突中赋予溶酶体特性至预降解的细胞器细胞代表。2021年4月27日,35(4):109034。PubMed

    阿尔茨海默氏海马CA1神经元的自噬通量:诱导过重负担增加,溶酶体无法推动神经炎营养不良自噬。2016年12月,12(12):2467 - 2483。2016年11月4日PubMed

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参考文献

新闻引用

  1. 老年痴呆症蛋白质组学的宝库?
  2. 大量蛋白质组学研究将神经胶质代谢、髓鞘化与AD联系起来

纸条引文

  1. 在阿尔茨海默病的早期和晚期阶段受到TAU病理影响的脑区蛋白质组学特征neurobiol dis.。2019年10月,130:104509。2019年6月15日PubMed
  2. 淀粉样蛋白-β肽聚集和人脑积聚的生化阶段及其与症状和病理临床前临床型阿尔茨海默病的关系。2014年3月,137 (Pt 3): 887 - 903。Epub 2014 2月10日PubMed

进一步阅读

论文

  1. 在阿尔茨海默病患中的蛋白质脑组织中富含膜富含蛋白质组的分析蛋白质组学中国:。2012年4月6日(3-4):201-11。PubMed
  2. 阿尔茨海默病进展中与淀粉样蛋白和tau蛋白相关的洗涤剂不溶性脑蛋白质组的变化蛋白质组学。2016年12月,16(23):3042 - 3053。PubMed

主要论文

  1. 临床前与症状术语术语蛋白质组谱系序列阿尔茨海默斯患病。2021年4月19日;PubMed